乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥及其逆轉(zhuǎn)的研究進展

孫文婧 ，胡曼婷 ，李 娜 ，葛 菲 ，陳文林 ，劉 洋

（1）昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院乳腺外一科、云南省腫瘤醫(yī)院，云南 昆明 650118；2）昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺外科，云南 昆明 650032）

內(nèi)分泌治療初始階段的常用藥物主要是三類藥：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs），芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI），卵 巢 功 能 抑 制 劑（ovarian function suppression，OFS），內(nèi)分泌耐藥階段藥物主要有：選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor down-regulators，SERDs）。HR陽性是指ER（雌激素受體）和PR（孕激素受體）表達陽性。對于HR表達陽性的乳腺癌，術(shù)后一般都需要內(nèi)分泌治療。HR+的乳腺癌持續(xù)對內(nèi)分泌治療敏感的話，預后較好，相反如果出現(xiàn)耐藥，無論如何選擇不同的內(nèi)分泌藥物其療效均是有限的，患者無法獲得進一步的獲益。是否能通過靶向藥物實現(xiàn)內(nèi)分泌藥物的逆轉(zhuǎn)，使已經(jīng)發(fā)生耐藥的患者重拾內(nèi)分泌治療的機會，是臨床醫(yī)生密切關(guān)注的問題，現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療與不同分子靶向藥物聯(lián)合應用在臨床試驗，很好的詮釋了這個科學問題，細胞周期素依賴激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）抑制劑，PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑，Her2抑制劑與內(nèi)分泌聯(lián)合治療已經(jīng)用于晚期乳腺癌的治療，本文系統(tǒng)總結(jié)了乳腺癌內(nèi)分泌聯(lián)合治療的臨床研究結(jié)果和潛在藥物，聯(lián)合應用是未來逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的必經(jīng)之路。

1 聯(lián)合分子靶向藥物

1.1 TKI、抗Her-2、聯(lián)合內(nèi)分泌治療

研究表明[1]吉非替尼（Gefitinib）、EGFR酪氨酸激酶抑制劑或抗HER2抗體曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥物能夠通過阻斷EGFR/HER2途徑來達到提高內(nèi)分泌治療效果的臨床效果。一項隨機II期試驗[2]評估了他莫昔芬加安慰劑或吉非替尼在ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用。該試驗評估了兩類人群，結(jié)果表明吉非替尼聯(lián)合他莫昔芬能提高內(nèi)分泌耐藥患者的PFS。Ⅲ期隨機試驗TAnDEM[3]是第一個將內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗聯(lián)合應用于HR（+）/HER2（+）MBC的研究，該試驗將絕經(jīng)后合并HER2/HR陽性MBC的婦女隨機分為阿那曲唑（口服1 mg/d）聯(lián)合曲妥珠單抗（第1天靜脈滴注4 mg/kg，然后每周2 mg/kg）和單藥阿那曲唑，直至進展。主要終點是治療組的PFS。結(jié)果顯示，與單用阿那曲唑相比，曲妥珠單抗加阿那曲唑組患者的PFS有顯著改善。靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療的效果或許優(yōu)于單一內(nèi)分泌治療，但聯(lián)合用藥的不良事件和嚴重不良事件可能發(fā)生更為頻繁。

同樣是聯(lián)合治療，也有試驗研究了不同的治療組合對同一類患者的療效對比。最近的一項SOPHIA 3期試驗對比了Margetuximab和曲妥珠單抗與化療聯(lián)合在對抗Her2治療耐藥的患者中的療效[4]。Margetuximab具有與曲妥珠單抗相似的HER2結(jié)合和抗增殖作用。相比之下，M的Fc區(qū)被設計成增加激活Fc受體（FcR）和CD16A兩個等位基因的親和力，并降低對抑制FcR的親和力。該試驗結(jié)果顯示M延長PFS超過曲妥珠單抗。在含有158F等位基因的CD16A基因型pts中，治療效果更為明顯。表明聯(lián)合化療預處理的Her2陽性乳腺癌患者，Margetuximab可改善PFS，安全性與曲妥珠單抗相當。CD16A基因分型提示158F等位基因患者有不同的益處。

1.2 TKI、聯(lián)合內(nèi)分泌治療

而另一個Ⅱ期試驗[5]研究了吉非替尼聯(lián)合阿那曲唑或氟維司群在絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌中的抗腫瘤效果和毒性。主要終點是臨床受益（完全緩解加部分緩解加上6個月或更長時間的穩(wěn)定疾?。?。在141名符合條件的受試者中72名在阿那曲唑加吉非替尼組，69名在氟維司群加吉非替尼組。阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼的臨床受益率為44%（95%CI：33%～57%），氟維司群聯(lián)合吉非替尼的臨床受益率為41%（95%CI，29%～53%）。中位無進展生存期分別為5.3個月（95%CI，3.1～10.4）和5.2個月（95%CI，2.9～8.2）。中位生存期分別為30.3個月（95%CI，21.2～38.9）和23.9個月（95%CI15.4～33.5）。阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼和氟維司群聯(lián)合吉非替尼治療雌激素和/或前列腺素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床受益率相似，療效也不明顯優(yōu)于吉非替尼或單獨內(nèi)分泌治療，而胃腸道和皮膚毒性卻更為顯著。故阿那曲唑加吉非替尼的聯(lián)合治療可能并不受到推薦，但通過該試驗可知，通過預測抗腫瘤活性的生物標記物更為精準篩選受益人群可能是未來分子靶向藥物發(fā)展的方向。

2 聯(lián)合CDK4/6抑制劑

細胞周期依賴性激酶CDK4/6是決定細胞從G1期進入S期的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子。近年來，CDK抑制劑的研究主要集中在小分子對CDK功能的抑制上，并在臨床上得到設計、開發(fā)和試用，取得了越來越大的成功。Palbociclib和Ribociclib對CDK4和CDK6的親和力比其他細胞周期CDKs和CDK9的親和力高100倍以上[6]。相比之下，Abemacilib的選擇性較低，對CDK4/6的親和力僅為CDK9的6倍，在較高劑量下對CDK1、CDK2和CDK5有一定的活性。

先前的研究已經(jīng)證實了CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療的臨床療效。PALOMA-2臨床試驗驗證了帕泊昔布（Palbociclib）加來曲唑組與安慰劑加來曲唑組的中位PFS顯著延長。而且在后續(xù)的中位隨訪中也證實了使用帕洛昔布加來曲唑?qū)FS的改善得以維持，并推遲了化療的使用（帕洛昔布來曲唑與安慰劑來曲唑的治療時間分別為40.4個月和29.9個月），達到了維持患者生活質(zhì)量的作用。這些數(shù)據(jù)證實，對于ER陽性/HER2陰性的ABC患者，包括那些疾病負擔低或無病間隔長的患者，帕泊昔布加來曲唑應當被視為一線治療的標準。另外，PALOMA-3研究了帕泊昔布加氟維司群與氟維司群加安慰劑的療效對比，研究結(jié)果同樣顯示，氟維司群與帕泊昔布的聯(lián)合治療相比氟維司群單一治療的無進展生存率顯著且持續(xù)改善。以上試驗可得，對于激素受體陽性、HER2陰性的復發(fā)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，聯(lián)合治療可以被認為是一種治療選擇。

Abemaciclib是另一種CDK4/6抑制劑，MONARCH 3[7]是一項隨機、三期、雙盲研究，研究對象為Abemacilib/安慰劑（150 mg，每日2次，連續(xù)服用）加非甾體類藥物（1 mg阿那曲唑或2.5 mg來曲唑，每日服用）。該試驗結(jié)論得出Abemacilib組的中位PFS明顯長于安慰劑組。與安慰劑組（17.46個月）相比，Abemacilib組（27.39個月）的中位反應持續(xù)時間更長。與安慰劑組相比最常見的3級不良事件是中性粒細胞減少、腹瀉和白細胞減少。由此可見Abemacilib加AIs是一種有效的初始治療，對HR+，HER2-ABC具有可接受的安全性。

Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療MBC也已獲批準。一項Ⅱ期、多中心研究（NCT02549430）檢查了在絕經(jīng)后中度預處理、HR陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者中，單用帕泊昔單抗和與疾病進展前相同的內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合應用的帕泊昔單抗的活性。該研究納入在1次或2次內(nèi)分泌治療前進展的晚期疾病患者，隨機1∶1接受單用Palbociclib，或Palbociclib聯(lián)合ET治療，探索性分析顯示，聯(lián)合治療的PFS優(yōu)勢出現(xiàn)在接受早期內(nèi)分泌治療超過6個月的患者亞組（HR 0.53；95%CI：0.3-0.9，P=0.02），而接受早期內(nèi)分泌治療不足6個月的則優(yōu)勢不明顯。該研究顯示，Palbociclib作為單一藥物對中度預處理、雌激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者具有臨床療效。Palbociclib可能有逆轉(zhuǎn)既往對內(nèi)分泌治療持續(xù)反應患者內(nèi)分泌抵抗的潛力[8]。

第3階段MalAlESA-2研究顯示，在ER+、HER-2陰性晚期乳腺癌患者中，一線藥物Ribociclib加來曲唑和安慰劑聯(lián)合來曲唑可顯和著延長PFS。后續(xù)的研究中進一步證實了這一點。該研究共有668名絕經(jīng)后HR+，HER2-復發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌的婦女被隨機（1：1；根據(jù)是否存在肝和/或肺轉(zhuǎn)移進行分層）服用Ribociclib（600 mg/d；3周-開/1周-關(guān)；28 d治療周期）加來曲唑（2.5 mg/d；連續(xù)）或安慰劑加來曲唑。主要終點是局部評估的PFS。結(jié)果顯示無論PIK3CA或TP53突變狀態(tài)、總Rb、Ki67或p16蛋白表達、CDKN2A、CCND1或ESR1 mRNA水平如何，Ribociclib治療的益處都保持不變。在野生型與受體酪氨酸激酶基因改變的患者中，核糖體的益處更為明顯。隨訪11.1個月后的安全性結(jié)果與第1次分析的結(jié)果相比較，沒有觀察到新的或意外的毒性，也沒有累積毒性的證據(jù)。研究得出，與來曲唑單藥治療相比，用Ribociclib結(jié)合來曲唑治療的療效和可管理的耐受性得到了長期的隨訪[9]。

3 聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑

如前所述，PI3K/AKT/mTOR信號通路也是目前許多抗耐藥治療研究的熱點之一。PI3K/AKT/mTOR抑制劑包括泛PI3K抑制劑（Buparlisib和Pictilisib）、選擇性PI3K抑制劑（Alpelisib）和AKT抑制劑（MK2206）、mTOR抑制劑（Everolimus和Temsirolimus）。

BELLE-2試驗[10]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，該研究評估了buparlisib加氟維司群對晚期乳腺癌患者的療效。該試驗納入了絕經(jīng)后的HR陽性，Her2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在先前的芳香化酶抑制劑的治療中耐藥的患者。1 147名患者被隨機分配接受Buparlisib（n=576）或安慰劑加氟維司群（n=571）。本研究結(jié)果表明，PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療對絕經(jīng)后內(nèi)分泌抵抗、激素受體陽性和HER2陰性的晚期乳腺癌有效。使用超選擇性的PI3K抑制劑，如α-特異性PI3K抑制劑，有助于進一步提高安全性和臨床效益。但這種組合相關(guān)的毒性暫時還沒有相關(guān)研究進行。另一方面，mTOR抑制劑雖然能有效抑制細胞生長和增殖，但同時也通過反饋激活途徑誘導AKT磷酸化，可能導致患者對mTOR抑制劑的耐藥性。BELLE-3研究了Buparlisib聯(lián)合氟維司群治療先前接受過內(nèi)分泌治療和mTOR抑制劑治療后復發(fā)的患者，結(jié)果顯示雖然PFS有所延長，但聯(lián)合治療的毒性也隨之增加，其安全性和患者的耐受性不一定。Pictilisib是另一種泛PI3K抑制劑，一項隨機，雙盲，安慰劑對照的2期研究[11]研究了在氟維司群中添加Pictilisib是否能提高雌激素受體陽性、內(nèi)分泌抵抗乳腺癌的無進展生存率。該試驗納入了≥18歲雌激素受體陽性、HER2陰性的絕經(jīng)后婦女，她們在輔助治療或轉(zhuǎn)移治療中對AIs有抗藥性。根據(jù)是否有PIK3CA突變將患者分成兩部分。結(jié)果顯示雖然Pictilisib的劑量毒性限制了療效，但Pictilisib 組的PFS為6.5個月（95%CI，3.7～9.8），安慰劑為5.1個月（2.6～10.4），在氟維司群中加入Pictilisib的有效性得到驗證。為了將來評估PI3K抑制是否可以作為克服激素治療抵抗的方法，可能需要比Pictilisib更具選擇性的抑制劑來提高耐受性和潛在的療效。至于選擇性PI3K抑制劑，Alpelisib是其中一種選擇性PI3K抑制劑，與內(nèi)分泌治療對ER+/PIK3CA突變?nèi)橄侔┘毎哂袇f(xié)同抗腫瘤作用。BYL719這項Ib期研究[12]評估了Alpelisib聯(lián)合來曲唑治療對內(nèi)分泌治療無效的轉(zhuǎn)移性ER+乳腺癌患者的安全性、耐受性和初步活性。該研究顯示來曲唑聯(lián)合曲唑酮是相對安全且具有可逆的作用，其臨床活動與PIK3CA突變狀態(tài)無關(guān)，但PIK3CA突變腫瘤患者的臨床獲益比例卻較高。該藥與內(nèi)分泌的聯(lián)合治療的研究正在進行。對于mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus），先前的BOLERO-2試驗已經(jīng)證明，在HR陽性/Her2陰性的曾接受過AIs治療的晚期乳腺癌患者中，依西美坦中加入依維莫司可延長無進展生存期兩倍以上。且在后續(xù)的測序研究中也表明，無論PIK3CA、FGFR1和CCND1的改變狀態(tài)或它們所組成的途徑如何，依維莫司的無進展生存效益均可以得以維持。至于染色體不穩(wěn)定性和低頻遺傳改變對依維莫司療效是否存在潛在影響值得進一步研究[13]。另外，也有1期試驗研究了在轉(zhuǎn)移性ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中MK-2206與阿那曲唑、氟維司群聯(lián)合應用時的療效。結(jié)果顯示42%（95%CI，23%～63%）的患者在6個月內(nèi)獲得了無進展的臨床療效。反應與腫瘤PIK3CA突變無關(guān)。由此可得，MK-2206加內(nèi)分泌治療是可以耐受的。MK-2206與阿那曲唑聯(lián)合治療新診斷的ER（+）HER2（-）乳腺癌的II期新輔助試驗正在進一步評估中[14]。以上所述聯(lián)合治療的臨床研究結(jié)果和潛在藥物見表1。

表1 HR+乳腺癌的內(nèi)分泌聯(lián)合治療Tab.1 Endocrine combined therapy for HR+breast cancer

4 其他治療

既往的隊列研究結(jié)果已經(jīng)證實，合并糖尿病的乳腺癌患者預后更差，可能與患者胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)。接受二甲雙胍治療的乳腺癌患者在激素受體陽性、HER2陽性的腫瘤中能顯示出較好的預后[15]。二甲雙胍治療在糖尿病患者的全身治療中可以提供生存益處。另一項ALTTO試驗[16]將HER2+乳腺癌患者隨機分為單用曲妥珠單抗、單用拉帕替尼、序貫或聯(lián)合用藥1 a。在這個亞研究中，評估了研究開始時糖尿病患者接受或不接受二甲雙胍治療是否與糖尿病患者的不同無病生存率（DFS）、遠處無病生存率（DDFS）和總生存率（OS）相關(guān)。結(jié)果顯示與接收二甲雙胍治療的患者相比，未接收二甲雙胍治療的患者出現(xiàn)更嚴重的DFS（[HR]=1.40；95%CI=1.01～1.94；P=0.43）、DDFS（多變量HR，1.56；95%CI，1.10～2.22；P=0.13）和OS（多變量HR，1.87；95%CI，1.23～2.85；P=0.04）。該研究是首個發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可以改善HER2陽性乳腺癌合并糖尿病患者預后的前瞻研究分析，同時也進一步證實了在HER2陽性的患者中，糖尿病患者預后更差。與既往的研究結(jié)果相同，二甲雙胍的逆轉(zhuǎn)效果僅限于HR陽性患者；對于HR陰性患者，無論是否合并糖尿病并不影響患者的生存。提示二甲雙胍可能是通過直接或間接的方式影響人體的代謝，降低胰島素，血糖，瘦素和炎癥因子的水平，進而下調(diào)腫瘤細胞的JAK2-STAT3和PI3K-AktmTOR通路。細胞實驗也顯示，二甲雙胍可以通過抑制AMPK激活和下游靶點mTOR，抑制JAK2-STAT3通路。在乳腺癌患者中，約5%患者合并有糖尿病，這部分人群值得筆者重點關(guān)注。雖然該研究并不能提供高水平的研究證據(jù)，但對未來研究提供了很好的基礎(chǔ)，后續(xù)期望開展前瞻性研究，進一步明確二甲雙胍治療對HER2陽性乳腺癌合并糖尿病的患者生存的影響。

微生物治療與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合或許是新的研究思路。腸道微生物群的多樣性和其組成可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素和炎癥水平而影響乳腺癌風險。通過確定乳腺癌與炎癥標記物、雌激素水平和糞便微生物的關(guān)系來驗證這一假設，結(jié)果顯示與對照組相比，乳腺癌患者與IgA陽性和IgA陰性腸道菌群有顯著的雌激素相關(guān)關(guān)系。這表明腸道微生物群可能通過改變新陳代謝、雌激素循環(huán)和免疫壓力來影響乳腺癌風險[17]。

5 未來的方向

IGF-1R和下游信號通路過度激活與ER陽性乳腺癌的耐藥有關(guān)，目前關(guān)于IGFR抑制劑的研究已經(jīng)在進行中。有研究使用絕經(jīng)后雌激素依賴性乳腺癌模型測試了單獨的IGF-1R/ISR酪氨酸激酶抑制劑BMS-74807單獨使用和聯(lián)合來曲唑或他莫昔芬的抗腫瘤作用[18]。結(jié)果顯示BMS-74807在體外表現(xiàn)出抗增殖作用，并與來曲唑或氟維司群有協(xié)同增效作用。類似地，BMS-754807與他莫昔芬或來曲唑的聯(lián)合治療在體內(nèi)也引起了腫瘤回歸，而這一效果是通過單藥治療未曾達到的。表明該藥在一定程度上延遲了內(nèi)分泌治療耐藥的發(fā)生。這些結(jié)果為BMS-754807作為抗腫瘤藥物與激素敏感乳腺癌的激素療法的聯(lián)合使用提供了一個臨床前的概念證明。IGFR抑制劑和內(nèi)分泌治療的聯(lián)合治療或許將是未來研究的方向之一。

新的靶向藥物也正在研究中。DESTINY-Breast試驗證實了一種新的HER2靶向抗體藥物結(jié)合物DS-8201對使用過TDM-1預處理的患者的安全性，耐受性和明確的客觀療效[19]。DS-8201與其他藥物進行對比的三期試驗也正在進行中。筆者期待新的試驗結(jié)果。

另外，有研究發(fā)現(xiàn) LBD突變型ERα是臨床內(nèi)分泌耐藥的主要原因之一，并提示更有效的ER拮抗劑或許具有更實質(zhì)性的治療效果[20]。最近有研究[21]鑒定了H3B-5942，它屬于ERα拮抗劑的一類，稱為選擇性雌激素受體共價拮抗劑（SERCA）。它通過靶向Cys530和增強獨特的拮抗劑構(gòu)象，共價滅活野生型和突變型ERα。體外比較H3B-5942與標準護理（SoC）和實驗藥物，證實ERαWT和ERαMUT細胞系的拮抗活性增強。在體內(nèi)，H3B-5942在代表ERαWT和ERαY537S乳腺癌的異種移植模型中顯示出顯著的單藥抗腫瘤活性且療效優(yōu)于Fulvestrant。最后，在ERα WT和ERαMUT細胞系和/或腫瘤模型中，H3B-5942結(jié)合CDK4/6或mTOR抑制劑可進一步提高其效力。綜上所述，SERCA H3B-5942與ERαWT和ERαMUT的C530結(jié)合，促進獨特的拮抗劑構(gòu)象，并顯示出比SoC藥物更高的體內(nèi)外活性。重要的是，與CDK4/6或mTOR抑制劑聯(lián)合使用可進一步提高單藥療效。

在臨床內(nèi)分泌抵抗的治療中，仍然迫切需要更具有長期效益的預測性生物標記物以指導更好的治療。TRAIL是一種與免疫相關(guān)的凋亡蛋白，已被證明能在保留正常細胞的同時特異性靶向癌細胞。最近有研究發(fā)現(xiàn)，獲得性內(nèi)分泌抵抗的乳腺癌細胞系及其組成的腫瘤干細胞（CSC亞群對TRAIL治療確實敏感，并且這種敏感性與通過翻譯后機制降低c-FLIP水平相關(guān)[22]。并證實了一種新的機制，即ER陽性乳腺癌對內(nèi)分泌治療的獲得性耐藥可以通過翻譯后c-FLIP的下調(diào)賦予TRAIL適應性及敏感性，這一機制具有治療和預后潛力。并可能未來能為靶向內(nèi)分泌耐藥乳腺癌提供一種新的分層方法。

關(guān)于CDK4/6抑制劑的的療效檢測也在研究當中。最近的一項試驗[23]研究了在趨勢研究（NCT 02549430）隊列中不同時間點測得的血漿TKa的作用。先前的研究表明，Palbociclib會導致Rb蛋白磷酸化減少，進而導致E2F活性降低，最終導致細胞周期停滯。胸腺嘧啶核苷激酶1是E2F途徑下游的一個著名的腫瘤增殖標記物，其活性可在血漿中作為腫瘤增殖的水平來測量。循環(huán)胸腺嘧啶激酶活性（TKa）是接受內(nèi)分泌治療治療的MBC患者（pts）在基線和治療期間的預后指標。先前研究表明，新輔助劑Palbociclib加內(nèi)分泌治療pts 15 d后，TKa降低，這是Palbociclib治療的藥效學改變。該試驗將115名接受中度預處理的Luminal MBC的pts患者分為2組，分別接受單藥Palbociclib或Palbociclib加上先前接受的相同的ET治療。數(shù)據(jù)結(jié)果首次表明，TKa可能是Palbociclib治療時MBC無創(chuàng)監(jiān)測的一個有用的預后生物標記物，這些結(jié)果值得在更大樣本集中進一步研究。

也有越來越多的證據(jù)表明，運動和體重管理可以在一定程度上改善整體健康，降低了癌癥患者的發(fā)病率和死亡率[24]。

6 小結(jié)

在這篇綜述中，筆者大致總結(jié)了近年來提出的一些延緩或逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的方法，也有一些新的藥物和藥物組合的臨床試驗正在研究中（圖1）。諸多研究和證據(jù)均表明，在傳統(tǒng)抗雌激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物的效果優(yōu)于單一治療?；蛟S未來新的耐藥機制和聯(lián)合治療方案的發(fā)現(xiàn)能使乳腺癌的治療更加精準長久，讓HR+患者內(nèi)分泌耐藥患者重新走向治愈之路。

圖1 內(nèi)分泌治療的經(jīng)典藥物和聯(lián)合靶向藥物的相關(guān)通路和作用位點Fig.1 Related pathways and action sites of classical drugs and combined targeted drugs in endocrine therapy