癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件發(fā)生的影響因素

李妍平 ，曾 毅 ，董小林 ，魏 歡 ，李青蕓 ，安明順 ，戰(zhàn)麗萍 ，李建輝 ，鄔 剛 ，李 楊 ，李京輝

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650051；2）昆明市延安醫(yī)院呈貢醫(yī)院神經(jīng)外科，云南 昆明 650500；3）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650051）

頸動(dòng)脈是將血液由心臟輸送至頭、面、頸部的大血管，是腦的主要供血血管之一[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，重度頸動(dòng)脈狹窄患者，即便采用有效的藥物治療控制，2 a內(nèi)腦缺血事件發(fā)生率也高達(dá)26%以上[2]；而60%以上的腦梗死是由于頸動(dòng)脈狹窄造成，嚴(yán)重的腦梗死可導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡[3]。故而，頸動(dòng)脈狹窄已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)危害人民健康的“頭號(hào)殺手”之一。現(xiàn)在國(guó)際、國(guó)內(nèi)對(duì)于頸動(dòng)脈狹窄研究治療雖然取得了一定的成效[4]，并制定了相關(guān)指南，但在臨床實(shí)踐中療效存在較大的差異，很多患者仍會(huì)發(fā)生短暫性腦缺血、腦梗死、腦出血、認(rèn)知功能障礙等不良事件[5]，因此，通過(guò)對(duì)影響癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的多因素研究，為評(píng)估頸動(dòng)脈狹窄療效尋找有效方法，探索合理、安全、有效的治療方案，具有非常重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年1月至2019年6月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院相關(guān)科室住院及門診首次確診的頸動(dòng)脈狹窄患者408例，根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究302例。入選標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）數(shù)字減影血管造影診斷：?jiǎn)蝹?cè)頸動(dòng)脈狹窄程度≥50%，其余各腦供血?jiǎng)用}狹窄程度≤50%；（2）存在短暫性腦缺血發(fā)作或非嚴(yán)重腦卒中（腦梗死面積小于4 cm2）的臨床癥狀；（3）能理解本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書者；（4）能系統(tǒng)回顧患者2 a資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有嚴(yán)重腦卒中、腦腫瘤、腦出血疾病史。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組

根據(jù)患者2 a內(nèi)資料出現(xiàn)不良事件（短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、認(rèn)知功能障礙）分成正常組和不良事件組，其中正常組179例，不良事件組123例。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 事件相關(guān)誘發(fā)電位檢查儀器采用美國(guó)尼高力公司生產(chǎn)的Viking Quest肌電/誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測(cè)，電極放置按國(guó)際10-20系統(tǒng)法。記錄電極分別置于Fz、Cz、Pz點(diǎn)，參考電極置于雙側(cè)耳垂，地線置于FPz點(diǎn)，電極及皮膚阻抗小于5 KΩ，以上3組導(dǎo)聯(lián)同時(shí)記錄。選用“聽覺(jué)靶/非靶刺”序列，非靶刺激頻率為1 kHz，強(qiáng)度為75 dB，隨機(jī)出現(xiàn)概率為80%；靶刺激頻率為2 kHz，強(qiáng)度為75 dB，隨機(jī)出現(xiàn)概率為20%。分析時(shí)間為1 s。靈敏度為5 μv，帶通低頻濾波750 Hz。檢查室室溫25 ℃左右，要求受試者取坐位，全身肌肉放松，安靜、閉目，并始終保持頭腦清醒和集中注意力。每一例患者均首先進(jìn)行預(yù)測(cè)試，讓受試者了解ERP實(shí)驗(yàn)要求，當(dāng)受試者掌握要領(lǐng)后進(jìn)行正式測(cè)試。

1.3.2 治療方法CAS治療：均采用頸動(dòng)脈球囊擴(kuò)張和支架血管成形術(shù)，術(shù)后均予雙重抗血小板聚集及強(qiáng)化他汀治療（拜阿司匹林100 mg+硫酸氫氯吡格雷75 mg及阿托伐他汀鈣40 mg，1次/d）；內(nèi)科治療：均予正規(guī)藥物治療（拜阿司匹林100 mg +硫酸氫氯吡格雷75 mg及阿托伐他汀鈣40 mg，1次/d）。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查血樣均采用空腹采集靜脈血，項(xiàng)目包括：血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血糖、總膽固醇、甘油三酯。

1.3.4 其它指標(biāo)頸動(dòng)脈狹窄程度采用數(shù)字減影血管造影診斷：頸動(dòng)脈狹窄50%～69%為中度狹窄，頸動(dòng)脈狹窄≥70%為重度狹窄。不良事件（短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血、認(rèn)知功能障礙）均采用嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)做出診斷，收集所有患者2 a不良事件發(fā)生的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二分類Logistic回歸分析，診斷試驗(yàn)、生存分析分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者相關(guān)指標(biāo)單因素分析

正常組和不良事件組除血小板計(jì)數(shù)、總膽固醇（P＜0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為低血小板計(jì)數(shù)、高總膽固醇可以導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，年齡、血紅蛋白、血糖、甘油三酯差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以認(rèn)為年齡、血紅蛋白、血糖、甘油三酯對(duì)不良事件的發(fā)生無(wú)影響。正常組和不良事件組除治療方式（P＜0.001）、事件相關(guān)誘發(fā)電位（P＜0.001）、頸動(dòng)脈狹窄程度（P=0.008）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為CAS治療、事件相關(guān)誘發(fā)電位正常、中度頸動(dòng)脈狹窄可以減少不良事件的發(fā)生，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），可以認(rèn)為性別對(duì)不良事件的發(fā)生無(wú)影響，見表1。

表1 2組患者一般情況比較[/n（%）]Tab.1 Comparison of the general condition of patients between the two groups [/n（%）]

表1 2組患者一般情況比較[/n（%）]Tab.1 Comparison of the general condition of patients between the two groups [/n（%）]

與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.001。

2.2 影響癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的多因素分析

經(jīng)二分類Logistic回歸分析：治療方式是癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件保護(hù)因素，事件相關(guān)誘發(fā)電位、頸動(dòng)脈狹窄程度、總膽固醇癥是狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的危險(xiǎn)因素，見表2、表3。

表2 影響癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件賦值表Tab.2 Assignment table of adverse events affecting symptomatic carotid stenosis

表3 影響癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的二分類Logistic回歸分析Tab.3 Binary logistic regression analysis of adverse events in symptomatic carotid artery stenosis

2.3 事件相關(guān)誘發(fā)電位對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)作用

事件相關(guān)誘發(fā)電位診斷試驗(yàn)：靈敏度=0.70，特異度=0.78，正確指數(shù)=0.48，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=0.69，陰性預(yù)測(cè)值=0.80，見表4。

表4 事件相關(guān)誘發(fā)電位診斷試驗(yàn)[n（%）]Tab.4 Event-related evoked potential diagnostic test [n（%）]

2.4 頸動(dòng)脈球囊擴(kuò)張與支架血管成形術(shù)和內(nèi)科治療不良事件發(fā)生情況比較

經(jīng)生存分析：Log Rank值=25.523，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，既CAS治療組不良事件發(fā)生明顯低于內(nèi)科治療組，見圖1。

圖1 不良事件生存函數(shù)圖Fig.1 Survival function diagram of adverse events

3 討論

2015 年中國(guó)心腦血管病報(bào)告顯示，腦卒中是目前我國(guó)城鄉(xiāng)居民主要疾病死亡構(gòu)成比中最主要的原因[6]，成為中國(guó)男性和女性的首位死因[7]，其中農(nóng)村腦卒中死亡率為 150.17/10萬(wàn)人，城市腦卒中的死亡率為 125.56/10 萬(wàn)人[8]。腦卒中患者頸動(dòng)脈狹窄占比高達(dá)25%～30%[9]。解除頸動(dòng)脈狹窄可以降低卒中的發(fā)生率，還可以改善患者的認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。已有研究表明，部分頸動(dòng)脈狹窄患者在卒中發(fā)生前，雖無(wú)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失癥狀，但認(rèn)知功能已經(jīng)受損，包括注意力、記憶力等[10-11]。因此頸動(dòng)脈狹窄的治療不僅在卒中的預(yù)防中起重要的作用，在認(rèn)知功能的改善中也可能起到關(guān)鍵性的作用。目前治療頸動(dòng)脈狹窄的方法有內(nèi)科治療、外科治療和血管內(nèi)介入治療。相比傳統(tǒng)的內(nèi)科治療，血管內(nèi)介入治療對(duì)認(rèn)知功能的改善是否更具優(yōu)勢(shì)，仍存在爭(zhēng)議。有研究顯示，頸動(dòng)脈球囊擴(kuò)張和支架血管成形術(shù)（carotid artery stent，CAS）可以改善患者的認(rèn)知功能[12-13]，但也有研究顯示，支架植入術(shù)后認(rèn)知功能有所下降，尤其是記憶力的下降更明顯[14]。目前國(guó)內(nèi)外研究均較多關(guān)注無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者支架術(shù)后認(rèn)知功能的改善[15]，而對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者支架術(shù)后認(rèn)知功能的研究較少，因此筆者擬對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行治療前后認(rèn)知功能的評(píng)估監(jiān)測(cè)，比較不同治療方法對(duì)該患者不良事件的發(fā)生率以及認(rèn)知功能的影響。

美國(guó)14家專業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)表《顱外段頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈疾病的處理指南：多個(gè)科學(xué)委員會(huì)的聯(lián)合指南》[16]，在強(qiáng)調(diào)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarteretomy，CEA）CEA首選的同時(shí)，對(duì)于CAS的指證適當(dāng)放寬，不僅作為部分替代CEA的治療方法，而且對(duì)于無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄的患者（血管造影狹窄程度在60%以上，多普勒超聲為70%），在高度選擇下，建議可以考慮行預(yù)防性CAS[17]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組2017年制定《頸動(dòng)脈狹窄診治指南》[1]指出有癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查證實(shí)頸動(dòng)脈狹窄度≥70%或血管造影發(fā)現(xiàn)狹窄超過(guò) 50%，并要求該治療中心術(shù)后 30 d內(nèi)各種原因中風(fēng)和死亡發(fā)生率≤6%，CAS可作為CEA的備選治療方案，本次研究同樣得出CAS可以明顯減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的發(fā)生，但由于本次研究是回顧性研究，論證依據(jù)不是很充分，只能提供一定的理論支持，希望以后能行完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步對(duì)比CAS和CEA對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的發(fā)生影響情況。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組2017年制定《頸動(dòng)脈狹窄診治指南》[1]同時(shí)也指出雖然高脂血癥可以增加冠心病、心肌梗死和其他心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，但是和卒中的關(guān)系尚不確定，有相關(guān)研究表明高脂血癥的導(dǎo)致腦卒中與頸動(dòng)脈狹窄相關(guān)[18]，筆者通過(guò)比較影響癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，總膽固醇、頸動(dòng)脈狹窄程度是癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的危險(xiǎn)因素，由此不難看出對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄應(yīng)控制血脂，從而減少不良事件的發(fā)生。

事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）是一種較為客觀反映大腦高級(jí)功能的神經(jīng)電生理檢測(cè)手段[19]。包含N1、N2、P2、P3（P300）、CVN、失匹配負(fù)波（Mismatched Negativity，MMN）等成分的一群電位，與人的認(rèn)知相關(guān)，其中，P300是研究最多最廣的一種內(nèi)源性成分，是平均誘發(fā)電位晚發(fā)正波成分中的一種，被認(rèn)為是反映認(rèn)知過(guò)程的客觀生物學(xué)指標(biāo)，不受患者文化和教育的影響[20]。筆者以往的研究也證實(shí)，ERP可以作為評(píng)價(jià)抑郁癥患者認(rèn)知功能的客觀指標(biāo)[21]。其中P300潛伏期反映刺激評(píng)價(jià)時(shí)間及對(duì)刺激的辨認(rèn)程度與決定過(guò)程，不依賴于受試者作出行為反應(yīng)的時(shí)間，代表了大腦接受和處理信息的反應(yīng)速度，P300波幅反映的則是大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度，N2潛伏期反映靶選擇時(shí)的心理過(guò)程[22-23]。因此，筆者采用ERP技術(shù)評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈狹窄患者的認(rèn)知功能：靈敏度=0.70，特異度=0.78，靈敏度和特異度均較高，故而筆者認(rèn)為可以把ERP技術(shù)作為評(píng)估癥狀性頸動(dòng)脈狹窄療效的一項(xiàng)療效觀察指標(biāo)在臨床進(jìn)行適當(dāng)推廣，證明其診斷價(jià)值，若臨床及相關(guān)研究能證明ERP技術(shù)對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的確具有診斷意義，對(duì)于早期評(píng)估癥狀性頸動(dòng)脈狹窄不良事件的發(fā)生將具有非常重要的意義。