鹽酸去氫駱駝蓬堿藥理作用研究

滕 躍 王安琪 張 晴 趙 雪 金成浩

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江 大慶 163319）

0 引言

鹽酸去氫駱駝蓬堿是一種存在于植物駱駝蓬中的化合物， 溶于水、 乙醇等有機溶劑中， 分子式為C13H12ClN2O，其外觀呈淡黃色粉末狀固體。鹽酸去氫駱駝蓬堿具有多種生物活性，其抑菌、抗腫瘤等活性可以應(yīng)用于臨床菌類感染及癌癥的治療，具有廣闊的醫(yī)療前景[1]。 本文將對近年來鹽酸去氫駱駝蓬堿的藥理作用及其作用機制進(jìn)行綜述，為研發(fā)抗腫瘤藥物提供理論依據(jù)。

1 鹽酸去氫駱駝蓬堿的抗帕金森作用

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是由于神經(jīng)衰退老化而引起的神經(jīng)類疾病， 其在中國老年人群中（60 歲以上）的發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅我國人民的健康和生命。 研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿能夠起到良好的保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。Nurmaganbetov ZS 等人[2]利用小鼠對鹽酸去氫駱駝蓬堿的抗帕金森作用進(jìn)行驗證，用 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）處理小鼠，并觀察小鼠的震顫、強直和運動量。 結(jié)果表明，鹽酸去氫駱駝蓬堿會使乙酰膽堿酯酶活性增加、提升其保護(hù)效應(yīng)，并能夠保持膽堿能纖維的分布，進(jìn)而顯著減少帕金森持續(xù)時間同時減弱其嚴(yán)重程度。

2 鹽酸去氫駱駝蓬堿的抑菌作用

炎癥（Inflammation）可引起急性感染，發(fā)病時多表現(xiàn)為全身發(fā)熱、皮膚紅腫，部分人群伴有感染性休克。孫保良等人[3]研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿可以通過抑制炎癥信號通路的激活及炎性細(xì)胞的浸潤在體外對葡萄球菌屬、腸桿菌屬、鏈球菌屬產(chǎn)生不同程度的抑菌作用。

聯(lián)合用藥可有效對抗真菌的滋生，但目前臨床上的抗真菌藥物副作用強、 價格高昂且治療時間過長，因此，尋找藥物增敏劑對抗耐藥真菌已成為國內(nèi)外的研究熱點。 李秀云等人[4]根據(jù)棋盤法對耐藥白色念珠菌進(jìn)行實驗發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿可以使其耐藥性降低，同時增強氟康唑的藥物活性，使其最低抑菌濃度大幅度降低，抗真菌的作用范圍擴大，抗菌效果增強， 使其對耐藥白色念珠菌產(chǎn)生更加有效的對抗作用，從而使氟康唑的用藥量降低，進(jìn)而減少藥物對機體的副作用，克服真菌耐藥的難題。

3 鹽酸去氫駱駝蓬堿的抗癌作用

癌癥（cancer）的發(fā)生是由于體內(nèi)的正常細(xì)胞發(fā)生變異，部分細(xì)胞失去控制大量增殖，從而形成腫瘤。 癌細(xì)胞具有克服細(xì)胞間的黏滯作用進(jìn)行轉(zhuǎn)移的特性，所以治療困難。 研究表明，鹽酸去氫駱駝蓬堿可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞，目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）對駱駝蓬堿類化合物抗腫瘤的具體途徑進(jìn)行了深入的討論研究，以下是最有可能的4 種抗癌機制。

3.1 抑制癌細(xì)胞增殖及克隆

從細(xì)胞增殖的角度來看，癌細(xì)胞的增殖屬于無限增殖，在其增殖的同時會搶奪正常細(xì)胞的營養(yǎng)，從而促使其本身迅速擴散。 張曉凱等人[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿可有效抑制胰腺癌AsPC-1 細(xì)胞的增殖，且藥物濃度與抑制作用呈正比。 同時，他們還發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿也可在一定程度上抑制胰腺癌細(xì)胞的克隆，藥物濃度越高克隆量越少，直至克隆細(xì)胞株完全消失。 魯顯宇等人[6]進(jìn)行細(xì)胞增殖實驗和克隆實驗發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿濃度增加，其抑制食管鱗癌細(xì)胞增殖的能力及克隆形成能力也隨著其濃度的增加而明顯增強。B Tan 等人[7]也通過流式細(xì)胞術(shù)實驗檢測胃癌細(xì)胞凋亡率發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿可顯著增加AGS 細(xì)胞的凋亡率。

3.2 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡及自噬

細(xì)胞凋亡受阻是引發(fā)腫瘤的主要緣由，所以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡是治療癌癥的有效途徑。 張曉凱等人[5]通過研究鹽酸去氫駱駝蓬堿對AsPC-1 細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鹽酸去氫駱駝蓬堿處理后，自噬標(biāo)記性蛋白的表達(dá)量明顯增加，采用不同濃度的鹽酸去氫駱駝蓬堿進(jìn)行治療，均出現(xiàn)了大量壞死細(xì)胞，且隨著藥物濃度的增加，促凋亡作用越發(fā)明顯。 西仁阿依·西熱甫等人[8]通過研究發(fā)現(xiàn)， 鹽酸去氫駱駝蓬堿可抑制Akt/mTOR 信號通路，啟動腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性凋亡途徑，使人神經(jīng)母細(xì)胞瘤 SH-SY5Y 細(xì)胞增殖得到有效抑制，同時誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。 劉懷壘等人[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿能夠顯著降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6 和U87 細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)其凋亡。

3.3 抑制癌細(xì)胞的糖酵解功能

糖酵解是為癌細(xì)胞提供能量的主要途徑， 在有氧、無氧的情況下均以其為主要供能方式，合成了癌細(xì)胞中約半數(shù)的ATP。 魯顯宇等人通過蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)， 鹽酸去氫駱駝蓬堿可抑制癌細(xì)胞的糖酵解功能。他們建立了人食管鱗癌PDX 模型， 并向小鼠腹腔內(nèi)注射了一定劑量的鹽酸去氫駱駝蓬堿，來驗證鹽酸去氫駱駝蓬堿在機體內(nèi)的抗癌作用。 研究發(fā)現(xiàn)，給藥小鼠的腫瘤體積明顯小于未給藥的小鼠的腫瘤體積，鹽酸去氫駱駝蓬堿通過抑制糖酵解的發(fā)生有效抑制了食管鱗癌細(xì)胞的生長。

3.4 抑制癌細(xì)胞的遷移

腫瘤細(xì)胞的遷移是增加臨床死亡率的重要因素之一。 因此，抑制腫瘤細(xì)胞遷移是增加治愈率、保護(hù)患者生命的重要手段。 Ding Yu 等人[10]通過進(jìn)行異種移植瘤實驗和體外實驗發(fā)現(xiàn)，HM 對乳腺癌細(xì)胞具有良好的抑制細(xì)胞遷移的作用，并呈劑量依賴性和時間依賴性。 Tan B 等人通過研究鹽酸去氫駱駝蓬堿對胃癌細(xì)胞的作用和機理，利用劃痕試驗和Transwell 試驗測定了GC 細(xì)胞的遷移與侵襲能力后， 觀察MMP-2、HIF-1α 及PRDX1 的表達(dá)量發(fā)現(xiàn)，鹽酸去氫駱駝蓬堿可降低它們的表達(dá)量， 進(jìn)而調(diào)節(jié)了GC 細(xì)胞的遷移來治療癌癥。

4 結(jié)論及展望

鹽酸去氫駱駝蓬堿是一種從植物中提取的生物堿類化合物，其來源廣、毒性低且分子量小，是科研和臨床研究中具有廣泛醫(yī)療發(fā)展前景的藥物，但其作用機制仍需要不斷探索。 例如，鹽酸去氫駱駝蓬堿的抑菌機制尚不明確、信號傳導(dǎo)通路也尚未可知。 需要結(jié)合相關(guān)中藥學(xué)及醫(yī)學(xué)理論，從宏觀上到微觀上對鹽酸去氫駱駝蓬堿進(jìn)行更加深層的研究，為臨床研究提供理論依據(jù)。