MRI在威爾遜病診斷及預(yù)后中的應(yīng)用綜述

吳雨童，胡 升，闞紅星

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥230012）

0 引言

威爾遜?。╓ilson disease，WD）是典型的罕見常染色體隱性疾病，于1912年由Wilson首次定義[1]，其改變部位主要在肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[2-4]。目前的研究認(rèn)為WD的病因是銅轉(zhuǎn)運P型三磷酸腺苷酶（ATP7b）的突變導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白含量較低，發(fā)展為銅代謝異常和隨后的銅毒性積累[5]。

與許多神經(jīng)代謝疾病不同，準(zhǔn)確的診斷和適當(dāng)?shù)闹委熆梢灾斡鶺D。影像學(xué)檢查為確定WD的潛在機制和較早診斷提供了可能。早期影像學(xué)檢查主要依靠電離輻射的使用，但這些成像方法均存在安全性問題，且不能靈活地將腦功能和結(jié)構(gòu)可視化。MRI作為一種全面、非侵入性技術(shù)而被廣泛應(yīng)用到臨床。MRI包含功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、結(jié)構(gòu)性磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像以及彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等，這些技術(shù)涵蓋了具有研究價值的大腦解剖圖像、功能信息和代謝信息。近年來，MRI被用來研究WD的產(chǎn)生原因以及診療獲得顯著成果，如典型的MRI發(fā)現(xiàn)在腦橋、中腦和基底神經(jīng)節(jié)的T2WI圖像中存在對稱高強度或混合強度（如圖1所示）[6]，這已被用作WD臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一。

圖1 典型MRI的T2WI圖像[6]

目前有部分研究對WD診斷方法進行了總結(jié)[7-8]，為后來的研究者提供了重要參考，但是文獻(xiàn)主要集中于臨床特征和實驗室參數(shù)，如裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)Kayser-Fleischer環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白水平<200 mg/L、尿銅水平>1.6μmol/24 h以及肝銅含量>250μg/g[9-10]。而對MRI技術(shù)應(yīng)用于WD診斷及預(yù)后的最新研究成果有失詳盡。因此，本文對MRI在WD診斷及預(yù)后中的應(yīng)用進行系統(tǒng)綜述，以討論MRI技術(shù)目前存在的優(yōu)勢與不足，并針對這些不足提出展望。

1 fMRI在WD診斷及預(yù)后中的應(yīng)用

近年來，隨著MRI技術(shù)對腦神經(jīng)活動相關(guān)研究的不斷深入，針對顱腦內(nèi)的神經(jīng)影像和腦區(qū)功能的研究取得了一定的成果，已經(jīng)在活體上證明MRI可以檢測出血液中的氧含量。而不同神經(jīng)元活動會導(dǎo)致局部腦氧耗量和腦血流變化的差異，引起磁場特性和信號的變化，通過比較不同時間腦組織信號強度的變化來反映大腦活動的MRI技術(shù)就是fMRI，又稱血氧水平依賴功能性磁共振成像（blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI）[11]。fMRI主要包括2種，即任務(wù)態(tài)功能性磁共振成像（task-state fMRI，ts-fMRI）和靜息態(tài)功能性磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）。rs-fMRI與ts-fMRI相比不需要特定任務(wù)刺激，檢查方式等同于普通MRI，且結(jié)果相對穩(wěn)定可靠，因此在基礎(chǔ)和臨床神經(jīng)科學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用。

與其他影像學(xué)技術(shù)相比，fMRI除了可以提供更詳細(xì)的解剖信息和具有特異性外，對解釋W(xué)D的神經(jīng)和臨床癥狀的潛在機理也有優(yōu)勢。如Hu等[12]采用rs-fMRI來觀察WD患者低頻波動幅度（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）的頻率依賴性變化，發(fā)現(xiàn)銅的積累損傷呈現(xiàn)頻率依賴性。Zhou等[13]利用rs-fMRI發(fā)現(xiàn)在WD患者中，丘腦的左右ALFF值和區(qū)域均勻性（regional homogeneity，ReHo）值顯著不同，表明WD患者的神經(jīng)癥狀不對稱可能是由于兩側(cè)半球中神經(jīng)元功能運動的不對稱引起。WD患者的典型MRI腦神經(jīng)影像顯示基底神經(jīng)節(jié)[如圖2（a）所示]、額回[如圖2（b）所示]、小腦[如圖2（c）所示]、枕狀回[如圖2（d）所示]中存在腦萎縮[14-15]。然而由于WD的臨床表現(xiàn)多樣，在影像學(xué)表現(xiàn)上存在與典型發(fā)現(xiàn)不一致的結(jié)論，如Alanen等[16]研究發(fā)現(xiàn)WD患者的MRI顯示后丘腦信號強度高，但基底神經(jīng)節(jié)、小腦等常見改變腦區(qū)沒有異常表現(xiàn)。rs-fMRI同時可用于建立功能網(wǎng)絡(luò)連接，表明相關(guān)功能腦區(qū)之間是否存在連接關(guān)系和連接關(guān)系的強度。Han等[17]利用rsfMRI研究了WD患者的功能性腦連接模式，基于后扣帶回皮層作為種子點的功能連接性分析顯示W(wǎng)D患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的局部和全局網(wǎng)絡(luò)效率降低。這表明rs-fMRI可以探索WD的神經(jīng)機制，從而進行特定的藥物或行為療法來調(diào)節(jié)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)改變的功能連接，使改變的網(wǎng)絡(luò)效率得以恢復(fù)。

圖2 WD患者的典型MRI影像顯示腦萎縮[14-15]

Prashanth等[18]對100名錐體外系疾病患者進行fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)所有WD患者均有異常fMRI信號改變，且僅在WD患者中觀察到彌漫性萎縮和白質(zhì)信號變化（如圖3所示）。這是首個發(fā)現(xiàn)并提出有關(guān)白質(zhì)信號改變的研究，但這不能準(zhǔn)確地表現(xiàn)出白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性和連續(xù)性變化。所以除了普通灰質(zhì)影像檢查外，一些白質(zhì)影像檢查，如DTI技術(shù)也在WD診斷及預(yù)后中使用。

圖3 WD患者T2WI圖像顯示白質(zhì)信號變化[18]

2 DTI在WD診斷及預(yù)后中的應(yīng)用

DTI是一種新型、無創(chuàng)的MRI技術(shù)，提供了常規(guī)MRI技術(shù)無法獲得的圖像對比度和獨特的白質(zhì)信息來間接地評估腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性和連續(xù)性變化[19-20]，現(xiàn)已成為腦研究以及臨床實踐中最流行的MRI技術(shù)之一。其后處理產(chǎn)生多種圖像觀測指標(biāo)，如各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、徑向彌散率（radial diffusivity，RD）、軸向彌散率（axial diffusivity，AD）（如圖4所示）[21]以及反映彌散敏感梯度方向上的水分子位移強度的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）[22]。

圖4 DTI的觀測指標(biāo)圖[21]

DTI可以在常規(guī)MRI的異常信號出現(xiàn)之前提供WD患者腦損傷的信息，正如Sinha等[23]對WD患者信號變化的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，WD患者早期的總體異常以萎縮和/或信號改變的形式出現(xiàn)。典型的DTI分析顯示了組織顯微結(jié)構(gòu)改變的標(biāo)志，即MD增加，F(xiàn)A降低，即使在T2WI圖像上具有正常信號的丘腦中也是如此。如Li等[24]首先利用MRI按15例丘腦信號異常WD患者、18例丘腦信號正常WD患者和15名健康志愿者分組，隨后用DTI技術(shù)測量并比較不同組之間丘腦的FA值。發(fā)現(xiàn)3組丘腦的FA值互不相同，均具有統(tǒng)計學(xué)差異。WD患者有時也會表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，先前利用MRI發(fā)現(xiàn)WD患者的認(rèn)知障礙與基底節(jié)核MRI信號高強度有關(guān)[25-26]。但是，某些類型的WD在MRI中沒有明顯的征象，因此Dong等[27]利用DTI技術(shù)進行更準(zhǔn)確的定量測量，表明WD患者的認(rèn)知障礙還受到白質(zhì)損傷的影響，這一發(fā)現(xiàn)有助于識別和理解WD認(rèn)知異常的生理機制。DTI指標(biāo)還可以作為WD醫(yī)學(xué)治療開始后評估臨床狀況的替代指標(biāo)。Lawrence等[28]對35例WD患者進行至少1 a的連續(xù)脫銅治療，并對其臨床特征和包括DTI在內(nèi)的MRI進行連續(xù)評估。采用基于白質(zhì)骨架的空間統(tǒng)計分析（tract-based spatial statistics，TBSS）方法發(fā)現(xiàn)DTI參數(shù)都有顯著改善，即MD、AD和RD值降低，F(xiàn)A值增加（如圖5所示）[28]，該發(fā)現(xiàn)表明WD患者在脫銅治療中表現(xiàn)出臨床狀況改善，并伴有DTI指標(biāo)改善。因此研究WD的腦DTI各項指標(biāo)變化不僅有助于WD的臨床診斷，還可以更好地反映WD患者進行臨床干預(yù)后腦內(nèi)的銅代謝變化，從而判斷治療手段的有效性。

圖5 TBSS分析比較WD患者的初始和隨訪DTI成像[28]

3 fMRI和DTI融合技術(shù)在WD診斷及預(yù)后中的應(yīng)用

fMRI和DTI融合技術(shù)的出現(xiàn)在一定程度上提高了WD等疾病診斷的準(zhǔn)確性。臨床或認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的專家充分利用兩者的優(yōu)勢，從大腦結(jié)構(gòu)和功能方面對WD患者的腦機制進行了研究，表明fMRI和DTI融合技術(shù)能夠在WD患者腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生形態(tài)學(xué)改變或者出現(xiàn)臨床癥狀前就提示腦組織微結(jié)構(gòu)及腦功能的改變。

例如韓永升[5]對24例WD患者采用BOLD-fMRI發(fā)現(xiàn)，WD患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和額-頂注意網(wǎng)絡(luò)連接強度普遍弱于健康志愿者。隨后采用基于體素的全腦配準(zhǔn)分析（voxel-based morphometry，VBM）方法來分析DTI指標(biāo)的FA值，發(fā)現(xiàn)WD患者在丘腦、胼胝體、扣帶回、中腦、海馬旁回、小腦前葉、小腦后葉等腦區(qū)的FA值與健康志愿者相比明顯減低，其中胼胝體及扣帶回部位改變在以往的MRI研究中沒有被發(fā)現(xiàn)?？烧J(rèn)為這些腦區(qū)中的腦灰質(zhì)和白質(zhì)異常表現(xiàn)共同導(dǎo)致了腦網(wǎng)絡(luò)功能連接異常，進而影響了臨床表現(xiàn)。與上述研究類似，Zhao等[11]從rs-fMRI研究中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元功能運動的不對稱性，同時利用DTI來研究纖維束的投射，同樣發(fā)現(xiàn)多處腦區(qū)的纖維投射不對稱，這進一步表明腦內(nèi)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的不對稱性可能是WD患者運動不對稱的主要原因。Dong等[27]利用fMRI和DTI融合技術(shù)進行腦部檢查，證明患有WD的青少年白質(zhì)受損，并且主要分布在皮質(zhì)下腦區(qū)域，這項實驗不僅評估了fMRI征象與以往研究發(fā)現(xiàn)一致，還通過探索認(rèn)知功能與腦FA值變化之間的相關(guān)性，進一步證實了腦網(wǎng)絡(luò)異常如何影響WD患者的認(rèn)知功能。這些研究表明fMRI可以直接構(gòu)建全腦功能連接網(wǎng)絡(luò)，進行功能連接分析，以觀察WD患者網(wǎng)絡(luò)受損的神經(jīng)機制。當(dāng)DTI技術(shù)與功能性腦網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合時，可進一步為大腦的全面、無創(chuàng)、功能和解剖映射提供一種更強大的工具，有助于識別和理解WD的生理機制與臨床表現(xiàn)。

4 MRI的其他影像學(xué)技術(shù)在WD診斷及預(yù)后中的應(yīng)用

除BOLD-fMRI和DTI技術(shù)外，MRI還包括諸如sMRI、MRS和動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）等影像技術(shù)，可為腦研究提供腦結(jié)構(gòu)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝、微血管灌注等多方面信息。

既往研究顯示，WD患者除了顱內(nèi)信號異常外，有時也會伴有不同程度的腦萎縮改變，甚至有些患者僅僅表現(xiàn)為腦萎縮改變[18，29]。MRI技術(shù)的發(fā)展為評估活體腦結(jié)構(gòu)及功能的變化提供了新的契機。黎規(guī)典等[30]對50例腦型WD患者的T1WI圖像進行評估，發(fā)現(xiàn)腦萎縮多呈彌漫性，多為大腦、小腦及腦干等部位，認(rèn)為MRI表現(xiàn)與臨床癥狀具有一定的相關(guān)性。而唐業(yè)斌等[29]觀察的78例顱腦sMRI影像異常的WD患者中約有59例患者存在腦萎縮改變，其中6例患者僅僅表現(xiàn)為腦萎縮，但其研究結(jié)果顯示MRI表現(xiàn)與病程及臨床癥狀之間沒有顯著相關(guān)性。張春蕓[31]利用sMRI技術(shù)觀察到WD患者在雙側(cè)尾狀核、蒼白球、丘腦背內(nèi)側(cè)核、小腦半球及腦橋基底部等部位較健康志愿者均有明顯的灰質(zhì)體積減少，但是其研究結(jié)果與臨床癥狀之間也沒有顯著相關(guān)性。由此可見sMRI單獨使用時一般不具有臨床意義，因此常作為輔助工具與其他影像學(xué)技術(shù)結(jié)合對WD患者進行檢查。

在靜息腦中，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與葡萄糖利用、耗氧和有氧糖酵解密切相關(guān)。既往研究利用CT，如正電子發(fā)射斷層成像（positron emission computerized tomography，PET）和單光子發(fā)射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT），已經(jīng)揭示了WD患者前額葉皮質(zhì)、枕葉皮質(zhì)、小腦、紋狀體和丘腦的葡萄糖消耗和低灌注代謝率降低[32-34]。然而，這2種技術(shù)都是侵入性的，獲取時間長、空間分辨力低。ASL憑借其非侵入性和快速成像的特點，已被廣泛用于評估包括動脈閉塞性疾病在內(nèi)的腦血管疾病，還被用作阿爾茨海默癥和帕金森病等其他疾病神經(jīng)元代謝的生物標(biāo)志物。Hu等[35]首次通過結(jié)合BOLD-fMRI和ASL技術(shù)來探索WD患者中改變的功能連接強度（functional connectivity strength，F(xiàn)CS）和CBF耦合，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元代謝的生物標(biāo)志物CBF-FCS相關(guān)性的減少主要發(fā)生在感覺加工和運動調(diào)節(jié)的區(qū)域，而增加則發(fā)生在認(rèn)知控制和情緒調(diào)節(jié)的區(qū)域。該結(jié)果揭示了WD中CBF與FCS之間的異常耦合，提高了研究者從神經(jīng)血管耦合的角度對WD神經(jīng)機制的認(rèn)識。

MRI中的質(zhì)子密度加權(quán)像（proton density weighted image，PDWI）在顯示神經(jīng)病理學(xué)程度方面具有較高的敏感性和特異性。Page等[14]首先利用fMRI選擇紋狀體作為感興趣體素區(qū)，其次進行氫質(zhì)子MRS（1H-MRS）研究，顯示與年齡匹配的其他患者相比，具有神經(jīng)功能性WD患者的N-乙酰天門冬氨酸和N-乙酰天冬氨酸谷氨酸減少。另外還有一些先進的檢查手段和方式也在WD臨床診斷中應(yīng)用。Das等[36]觀察18例WD患者的運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）、視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）和腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）變化以及MRI改變，發(fā)現(xiàn)MEP異常占35.7%、SEP異常占30.8%、VEP異常占57.0%、BAEP異常占61.5%。在過去的幾年里，磁化率加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）也成為MRI常規(guī)診斷的一部分。Fritzsch等[37]利用定量磁化率圖譜比較健康志愿者和WD患者的磁化率細(xì)微變化區(qū)別，發(fā)現(xiàn)所分析區(qū)域如蒼白球、殼核、尾狀核部分磁化率均顯著提高。這些研究均反映了MRI技術(shù)有助于深入理解WD的潛在生理機制。

5 基于fMRI的機器學(xué)習(xí)分析在WD診斷及預(yù)后中的應(yīng)用

以往的單變量研究均旨在檢驗WD患者和健康志愿者之間某些大腦區(qū)域是否存在結(jié)構(gòu)或功能性差異，而不是檢驗差異是否可以用于臨床。因此機器學(xué)習(xí)作為一種新型數(shù)據(jù)驅(qū)動的技術(shù)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)影像領(lǐng)域。支持向量機（support vector machine，SVM）是一種常用的建立分類器的機器學(xué)習(xí)方法，能夠根據(jù)從訓(xùn)練樣本學(xué)習(xí)獲得的決策邊界來預(yù)測新樣本的類別。目前基于神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的SVM方法已經(jīng)成功應(yīng)用于阿爾茨海默癥和精神分裂癥患者的自動分類，并獲得中度到高度成功（60%～100%的分類精度）[38]。Wang等[39]通過參數(shù)ReHo成功在48例精神分裂癥患者和31名健康志愿者的rs-fMRI中正確分類了71個受試者，準(zhǔn)確度為90.14%。Chen等[40]利用sMRI以腦體積差異成功區(qū)分精神分裂癥患者和健康志愿者，準(zhǔn)確率達(dá)到85%以上。這些研究表明異常區(qū)域中結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)可能用作潛在的成像生物標(biāo)記物，以識別神經(jīng)活動異?；颊?。這為WD的臨床診斷提供了新的方向和思路。

但是目前機器學(xué)習(xí)在WD診斷及預(yù)后中應(yīng)用的報道非常少。Saba等[41]提出可以利用WD遺傳學(xué)的背景，基于機器學(xué)習(xí)技術(shù)對WD進行精確分類，與圖像數(shù)據(jù)類似，基因數(shù)據(jù)也經(jīng)過了預(yù)處理，分為訓(xùn)練和測試數(shù)據(jù)后提取特征。結(jié)果顯示分類精度可達(dá)93.59%，這表明機器學(xué)習(xí)技術(shù)對精確檢測和有效治療WD有著重要作用。Jing等[42]基于rs-fMRI數(shù)據(jù)利用SVM技術(shù)和獨立的成分分析方法對30例WD患者和26例健康志愿者進行分類，WD患者與健康志愿者相比，改變了大規(guī)模的功能性腦網(wǎng)絡(luò)，包括背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)、額中回、背側(cè)紋狀體、頂葉下小葉、楔前葉前葉、顳極和小腦后葉，在這些網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上建立的分類模型區(qū)分WD患者和健康志愿者，通過交叉驗證和置換檢驗得出準(zhǔn)確率高達(dá)86.9%（特異度為86.7%、敏感度為89.7%）。這項研究揭示了基于機器學(xué)習(xí)技術(shù)的影像學(xué)圖像分類在WD預(yù)測中潛在的作用，表明神經(jīng)影像學(xué)與機器學(xué)習(xí)的結(jié)合有助于為神經(jīng)性WD的臨床干預(yù)開辟新途徑。

6 結(jié)語

WD的患病率為4/100萬～30/100萬，與其他常見的神經(jīng)退行性疾病（例如阿爾茨海默癥或帕金森?。╊愃?，學(xué)者們對WD的特征和病因?qū)W有著開創(chuàng)性的研究。但不同的是如果在早期給予WD患者準(zhǔn)確的診斷和及時的治療，基本上可以治愈。MRI技術(shù)應(yīng)用在WD患者的診斷以及康復(fù)治療取得了顯著的成效，但也有其局限性。首先，由于WD的罕見性，研究多在小樣本中進行，限制了研究結(jié)論的廣泛性。其次，WD的各種影像學(xué)技術(shù)的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，目前國內(nèi)外仍缺乏全面且公認(rèn)的用于鑒別WD的神經(jīng)影像學(xué)參考指標(biāo)。同時，盡管基于MRI技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)WD患者與健康志愿者之間腦結(jié)構(gòu)和功能存在廣泛差異，但單變量分析結(jié)果無法在個體上進行鑒別診斷，因此臨床應(yīng)用價值也不高。面對上述挑戰(zhàn)，結(jié)合腦神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展趨勢和實際需求，今后該領(lǐng)域的發(fā)展方向包括以下幾個方面。

（1）多模態(tài)腦影像信息融合：目前大腦成像技術(shù)包括fMRI、DTI、PET和腦電圖等。由于每種大腦成像數(shù)據(jù)只能從一個方面反映出大腦的某種特征，所以多模態(tài)腦影像信息融合的識別方法可以充分利用每種模態(tài)數(shù)據(jù)的優(yōu)勢，有效解決WD樣本量不足的問題，從而有望勾勒出最佳的腦時空信息。從前文可以看出一些研究已經(jīng)使用多模式腦影像信息融合方法來全面了解WD，有助于進一步闡明WD的病理表現(xiàn)和評估病情程度。但這類方法尚處于初步探索階段，應(yīng)進一步深入研究。

（2）準(zhǔn)確識別個體腦的形態(tài)和功能：基于MRI得到的特征，利用機器學(xué)習(xí)分類健康志愿者和其他神經(jīng)退行性疾病患者的研究方法已經(jīng)在識別精度和效率上均得到了顯著提高。MRI與機器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合的成功范例為識別WD患者的臨床研究提供了新思路，兩者的協(xié)同發(fā)展與創(chuàng)新對于評估WD具有非常重要的理論意義。

MRI可以揭示W(wǎng)D的生理和病理機制，對評估疾病的演變和病因具有重要意義。本文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對當(dāng)前WD腦影像的研究現(xiàn)狀與進展情況作了較為全面的綜述，以期為腦神經(jīng)科學(xué)在WD中的研究與應(yīng)用提供參考和研究思路。未來MRI在WD中的應(yīng)用應(yīng)向多模態(tài)、個體鑒別診斷方向發(fā)展。相信隨著更多科研人員對WD的深入研究，腦影像診斷將具有廣闊的應(yīng)用前景。