神經(jīng)系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)科管理探討

裴春麗，楊祎林，徐貝貝

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院科技處,北京 100070)

當(dāng)前，我國(guó)腦腫瘤、腦血管病、神經(jīng)退行性疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病總?cè)藬?shù)眾多，且是中、老年致死和致殘的主要原因之一，嚴(yán)重威脅人口健康和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展。目前，我國(guó)在腦疾病治療的創(chuàng)新藥物方面90%以上依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)相關(guān)治療研究明顯滯后。對(duì)此，我國(guó)啟動(dòng)“腦科學(xué)與類腦研究”計(jì)劃，瞄準(zhǔn)國(guó)家重大需求和人民健康，研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)理，揭示遺傳基礎(chǔ)和治療靶點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)疾病早期診治和干預(yù)，降低發(fā)病率、致殘率和死亡率[1]。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)自概念提出至今，在國(guó)內(nèi)外掀起廣泛的研究熱潮，目前，其已具備學(xué)科化發(fā)展的基本要素，正作為一個(gè)新興的學(xué)科逐漸壯大和發(fā)展[2]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心理念是以臨床問題為導(dǎo)向，運(yùn)用基礎(chǔ)研究手段探究疾病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)，從而將基礎(chǔ)研究成果快速有效地轉(zhuǎn)化為可以用于疾病診療的方法、藥物及技術(shù)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展已經(jīng)成為重大疾病診療服務(wù)能力快速提升的重要依托。

1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀

我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究正處于發(fā)展階段，與美英等發(fā)達(dá)國(guó)家還存在一定差距[3]。其中，在科技創(chuàng)新方面，隨著測(cè)序技術(shù)日益成熟，神經(jīng)系統(tǒng)疾病在藥物靶點(diǎn)篩選、腫瘤免疫治療等方面取得突破性進(jìn)展，但由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病兼具復(fù)雜性、異質(zhì)性等特點(diǎn)，存在醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)周期長(zhǎng)、資金投入大、產(chǎn)出效率低等問題。在體制機(jī)制方面，隨著國(guó)家科技成果轉(zhuǎn)化政策不斷出臺(tái)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)愈加受到關(guān)注，但存在學(xué)科交叉不深、專業(yè)人才缺乏、研究經(jīng)費(fèi)不足等問題。因此，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，腦健康問題日益突出，國(guó)內(nèi)亟待加強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，以此降低腦疾發(fā)病率、致殘率和死亡率。

2 醫(yī)院發(fā)展神經(jīng)系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)存在的問題

醫(yī)院是臨床問題的發(fā)現(xiàn)地，也是研究成果的試煉場(chǎng)，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中具有不可替代的作用，但同時(shí)也存在一些問題。

2.1 醫(yī)院基礎(chǔ)研究薄弱一是硬件條件不足。根據(jù)國(guó)際一流研究型醫(yī)院的建設(shè)經(jīng)驗(yàn)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要醫(yī)院提供充分的臨床前研究條件，包括藥物篩選、藥物化學(xué)、蛋白組學(xué)等實(shí)驗(yàn)室[4]。而國(guó)內(nèi)醫(yī)院普遍缺乏相關(guān)研究平臺(tái)，外部合作也不充分。二是專業(yè)化人才欠缺。缺乏專業(yè)的基礎(chǔ)研究學(xué)科帶頭人和團(tuán)隊(duì)，大部分臨床醫(yī)生基礎(chǔ)研究背景不足，難以深入挖掘發(fā)現(xiàn)的疑難問題。三是經(jīng)費(fèi)支持不充足。研究者的經(jīng)費(fèi)來源多為財(cái)政撥款，部分自主研究缺乏經(jīng)費(fèi)支持，一些有價(jià)值的臨床研究因此被擱置?？偟膩碚f，在醫(yī)院基礎(chǔ)研究平臺(tái)落后、專業(yè)化人才欠缺、經(jīng)費(fèi)支持不足等因素制約下，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究難以取得突破性進(jìn)展。

2.2 基礎(chǔ)研究和臨床研究脫節(jié)目前，醫(yī)院基礎(chǔ)研究與臨床研究雖然已積累一定成果，但真正轉(zhuǎn)化到臨床的生物醫(yī)藥產(chǎn)品卻十分有限。原因可能主要是以往相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)學(xué)術(shù)評(píng)價(jià)機(jī)制尚不健全，很大一部分研究者在研究方案設(shè)計(jì)上，缺乏“全鏈條”布局，不以“研究服務(wù)于臨床”為研究目的，反而是在職稱晉升等牽引下，以發(fā)表學(xué)術(shù)文章、申報(bào)課題為目的開展研究，造成基礎(chǔ)研究難以應(yīng)用于臨床，臨床研究缺乏機(jī)制支撐的局面。同時(shí)，臨床醫(yī)生多缺乏基礎(chǔ)研究背景，對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不清，加之醫(yī)院缺乏基因、蛋白組學(xué)等大數(shù)據(jù)平臺(tái)的支撐，嚴(yán)重影響醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)。

2.3 數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)制約轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫(kù)是臨床研究的靈魂。醫(yī)院雖然擁有數(shù)量龐大、病種多樣的臨床病例資源，但許多醫(yī)院尚未建立高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)，病例數(shù)據(jù)信息不完善，管理流程不規(guī)范，造成大量?jī)?yōu)質(zhì)資源無法得到高效利用，進(jìn)而影響臨床研究的質(zhì)量，制約轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的進(jìn)程。

3 醫(yī)院發(fā)展神經(jīng)系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思考

3.1 探索“反向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”研發(fā)新模式反向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式是指從臨床隊(duì)列多組學(xué)數(shù)據(jù)分析出發(fā)，通過生物信息學(xué)和人工智能，尋找新的藥物靶點(diǎn)或老藥新用的靶點(diǎn)，回到基礎(chǔ)研究進(jìn)行細(xì)胞、分子、動(dòng)物行為方面的驗(yàn)證，進(jìn)而開發(fā)全新藥物。反向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式打破傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“基礎(chǔ)研究—臨床研究—應(yīng)用研發(fā)”的研究套路，通過逆向思維，選擇從臨床研究入手，發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)并轉(zhuǎn)向基礎(chǔ)研究進(jìn)行驗(yàn)證(圖1)。長(zhǎng)期以來，我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物嚴(yán)重依賴進(jìn)口，通過反向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)藥物研發(fā)模式，可以在節(jié)約時(shí)間成本的同時(shí)，提升藥物研發(fā)成功率。

圖1 “傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”與“反向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”模式

3.2 組建“全要素”轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵是人才，因此，按需組建一批涵蓋基礎(chǔ)科學(xué)家、臨床科學(xué)家、方法學(xué)家、運(yùn)營(yíng)管理者等的“全要素”研究團(tuán)隊(duì)，是實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的重要手段。其中，基礎(chǔ)科學(xué)家是從事神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)等的科研人員。于醫(yī)院而言，各大高校和科研院所在對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)家的培養(yǎng)上更具有優(yōu)勢(shì)，引進(jìn)或合作是更為高效的方式。臨床科學(xué)家有別于普通的臨床醫(yī)生，是經(jīng)過專業(yè)的臨床研究訓(xùn)練、能夠發(fā)現(xiàn)專業(yè)的臨床研究問題、能開展臨床研究的研究人員，其還是新理論、新技術(shù)、新方法的創(chuàng)造者，而不是單純遵循指南、進(jìn)行醫(yī)療服務(wù)的臨床醫(yī)生。方法學(xué)專家對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)多學(xué)科的交叉融合至關(guān)重要，例如在藥物研發(fā)過程中，從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室化合物的篩選到臨床前評(píng)價(jià)，再到I-IV期臨床試驗(yàn)都需要方法學(xué)專家指導(dǎo)。運(yùn)營(yíng)管理者可為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理、項(xiàng)目過程管理等服務(wù)，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)的順利運(yùn)行保駕護(hù)航。

醫(yī)院在發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的初期主要通過引進(jìn)的方式匯聚人才，本著“但求所用，不為所有”的原則，采用全兼職的靈活模式從全球吸納優(yōu)秀學(xué)者，組建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)。以北京市某三甲醫(yī)院建設(shè)“北京高等學(xué)校高精尖創(chuàng)新中心”經(jīng)驗(yàn)為例，自2017年起，該中心從國(guó)內(nèi)外引進(jìn)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域高端人才17人，其中基礎(chǔ)科學(xué)家13人，臨床科學(xué)家3人，方法學(xué)家1人，彌補(bǔ)醫(yī)院在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“全鏈條”研究布局上的不足，極大促進(jìn)基礎(chǔ)研究與臨床研究的合作，目前已經(jīng)產(chǎn)出一批待轉(zhuǎn)化的醫(yī)藥產(chǎn)品。與此同時(shí)，為了醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展，培養(yǎng)本土轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)人才。一方面“固根基”，加強(qiáng)碩博生培養(yǎng)，開設(shè)隊(duì)列研究、臨床資源和樣本庫(kù)管理、臨床試驗(yàn)研究等專項(xiàng)課程；另一方面“廣開源”，設(shè)立聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目，與國(guó)際一流醫(yī)學(xué)院校開展合作，實(shí)行雙導(dǎo)師制，促進(jìn)兩地轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的深入合作。

3.3 探索創(chuàng)新的管理機(jī)制良好的管理機(jī)制應(yīng)包括但不限于科學(xué)的績(jī)效評(píng)價(jià)機(jī)制、創(chuàng)新的成果轉(zhuǎn)化機(jī)制、多元的投入資助機(jī)制等，可充分挖掘轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)內(nèi)在潛力，對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)未來發(fā)展十分重要。

績(jī)效評(píng)價(jià)機(jī)制突出“全面、精準(zhǔn)、導(dǎo)向性”。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)涵蓋基礎(chǔ)研究、臨床研究、應(yīng)用開發(fā)等多個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)針對(duì)各環(huán)節(jié)建立分類的評(píng)價(jià)體系。其中，基礎(chǔ)研究需開展以臨床需求為導(dǎo)向的疾病機(jī)制研究，評(píng)估依據(jù)以發(fā)表論文和獲取專利為主；臨床研究評(píng)估依據(jù)應(yīng)聚焦研究成果改寫疾病診療指南，以及積累優(yōu)質(zhì)的研究數(shù)據(jù)庫(kù)和樣本庫(kù)等資源；應(yīng)用研究評(píng)估依據(jù)應(yīng)圍繞產(chǎn)出診療新技術(shù)、新方法、新藥品和新器械，提升腦重大疾病防治水平。此外，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的精髓在于“團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)”，基礎(chǔ)科學(xué)家和臨床科學(xué)家的合作應(yīng)作為重要因素納入評(píng)價(jià)指標(biāo)。

成果轉(zhuǎn)化機(jī)制突出“靈活、有效、全方位”。在北京市現(xiàn)有科技成果轉(zhuǎn)化政策框架下，醫(yī)院應(yīng)主動(dòng)探索研發(fā)產(chǎn)品的“雙向流通”機(jī)制，鼓勵(lì)將自主研發(fā)的原創(chuàng)型研發(fā)產(chǎn)品推向市場(chǎng)，同時(shí)吸納其他機(jī)構(gòu)或企業(yè)的原創(chuàng)型研發(fā)產(chǎn)品依托醫(yī)院進(jìn)行臨床研究，提高產(chǎn)品轉(zhuǎn)化效率。以北京市某三甲醫(yī)院為例，醫(yī)院積極打通成果轉(zhuǎn)化路徑，在近5年內(nèi)，實(shí)現(xiàn)8項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)領(lǐng)域的科技成果轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化方式包括合作開發(fā)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)/技術(shù)秘密許可、知識(shí)產(chǎn)權(quán)/技術(shù)秘密轉(zhuǎn)讓等，合同額累計(jì)16 474.5萬元，另有近20項(xiàng)專利已列入待轉(zhuǎn)化目錄。

投入資助機(jī)制突出“多元、持續(xù)、可循環(huán)”。縱觀我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程，籌資途徑缺乏已成為掣肘轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要因素之一。目前，國(guó)內(nèi)科研院所、高校、醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展主要依賴于政府投入[5]，一個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)品的上市，從實(shí)驗(yàn)室階段的機(jī)制研究到臨床階段上市前評(píng)價(jià)耗資巨大，通過申請(qǐng)項(xiàng)目、課題等方式，獲得階段性的財(cái)政支持遠(yuǎn)不能滿足需求，亟待探索多元的籌資途徑：一是政府加大資助力度。政府在加大對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心建設(shè)支持力度的同時(shí)，應(yīng)設(shè)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)基金，以鼓勵(lì)可應(yīng)用于臨床的原創(chuàng)研究[6]。二是吸引企業(yè)加大投入?？赏ㄟ^設(shè)立開放項(xiàng)目基金資助的方式吸引企業(yè)投入，并完善相關(guān)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)互惠雙贏。三是醫(yī)院設(shè)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)培育專項(xiàng)基金。醫(yī)院可出臺(tái)針對(duì)性鼓勵(lì)措施，設(shè)立專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)，鼓勵(lì)中青年科學(xué)家積極投入轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究隊(duì)伍，挖掘有潛力的轉(zhuǎn)化成果。此外，醫(yī)院可以引導(dǎo)轉(zhuǎn)化成果收益再投入醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展，實(shí)現(xiàn)高效循環(huán)提升。