肌肉減少癥對(duì)胰十二指腸切除術(shù)后臨床結(jié)局影響的Meta分析

馬金棟，焦向飛，蔡婷婷，冀海斌，陳強(qiáng)譜，

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1.肝膽外科 2.臨床營(yíng)養(yǎng)科，山東 濱州 256600）

肌肉減少癥是一種以進(jìn)行性、全身性的骨骼肌質(zhì)量及肌力下降和（或）日常生活能力減退為主要表現(xiàn)的綜合征?；颊呋疾『蠡顒?dòng)能力和生活質(zhì)量下降，跌倒、死亡等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加[1-2]。其發(fā)病與營(yíng)養(yǎng)不良、激素變化、慢性炎癥、腸道菌群、運(yùn)動(dòng)因素、遺傳因素、社會(huì)心理等多種因素相關(guān)[3-4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥對(duì)大手術(shù)患者的臨床結(jié)局和預(yù)后也有較大的影響。胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療胰頭、壺腹周?chē)笆改c腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，術(shù)后并發(fā)癥較高[5]。肌肉減少癥在此類(lèi)患者中患病率也較高。目前，合并肌肉減少癥是否影響PD術(shù)后的臨床結(jié)局和預(yù)后還不清楚。本文旨在通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)肌肉減少癥對(duì)PD術(shù)患者臨床結(jié)局的影響，以期為PD術(shù)患者圍術(shù)期管理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年6月。中文檢索詞包括：肌少癥、肌肉減少癥、骨骼肌減少癥、胰十二指腸切除術(shù)、Whipple術(shù)；英文檢索詞包括：Sarcopenia、Frailty、Muscle Weakness、Muscle Atrophy、Pancreaticoduodenectomy、Whipple Procedure、 Pancreaticoduodenectomies、Duodenopancreatectomy、Pancreatoduodenectomy。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 有明確的骨骼肌測(cè)量指標(biāo)和診斷肌肉減少癥的界定標(biāo)準(zhǔn)；⑵ 研究對(duì)象為接受PD術(shù)的患者；⑶ 有研究肌肉減少癥和術(shù)后臨床結(jié)局的關(guān)系；⑷ 可以獲取原文且能準(zhǔn)確提取研究數(shù)據(jù)；⑸ 文獻(xiàn)必須全文刊出；⑹ 文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文或英文；⑺ 隊(duì)列研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)告、評(píng)論等；⑵ 非臨床試驗(yàn)；⑶ 針對(duì)同一研究人群重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑷ 主要臨床結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整；⑸ 偏倚較大。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn),對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，如遇分歧，則討論解決或交由第3名研究者協(xié)助判斷。使用NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件對(duì)檢索獲取的所有文獻(xiàn)進(jìn)行查重和文獻(xiàn)篩選；再通過(guò)閱讀剩余文獻(xiàn)的全文最終決定是否納入文獻(xiàn)。主要的指標(biāo)包括：

1.3.1 基本信息 第一作者、國(guó)家、出版時(shí)間、研究時(shí)間、文獻(xiàn)類(lèi)型、病例數(shù)、男性比、平均年齡、疾病類(lèi)型、BMI、白蛋白、肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和肌肉減少癥患病率。

1.3.2 結(jié)局指標(biāo) 手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、總體并發(fā)癥、Clavien-Dindo（C-D）≥3級(jí)并發(fā)癥、傷口感染、菌血癥、尿路感染、肺炎、胰瘺、膽汁漏、術(shù)后出血、總住院時(shí)間和死亡。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用New castle-Ottawa量表（New castle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：研究人群選擇（4分），組間可比性（2分）和結(jié)果指標(biāo)（3分），總分共計(jì)9分，6分以上可認(rèn)為質(zhì)量較好[6]。2名研究者完成獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)后,若有分歧，咨詢(xún)第3名研究者的意見(jiàn)，從而達(dá)成文獻(xiàn)的剔除或納入的決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）分別用于比較連續(xù)性變量和二分類(lèi)變量，采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）描述各研究的結(jié)果，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，若P＞0.10，I2＜50%，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.10，I2≥50%，認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行采用逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感度分析。根據(jù)各研究的95%CI及合并效應(yīng)量的95%CI繪制森林圖，以C-D≥3級(jí)并發(fā)癥為指標(biāo)制作漏斗圖，以O(shè)R的對(duì)數(shù)值為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制，通過(guò)漏斗圖檢驗(yàn)潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)377篇，其中中文文獻(xiàn)9篇，英文文獻(xiàn)368篇。經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)[7-20]，共計(jì)2 198例患者，其中肌肉減少癥組患者737例，非肌肉減少癥組患者1 461例，均為隊(duì)列研究，具體文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本情況和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1-2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The general characteristics of the included studies

表1 納入研究的基本特征（續(xù)）Table 1 The general characteristics of the included studies (continued)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature search strategy

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality evaluation of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)前營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 納入文獻(xiàn)中有8項(xiàng)研究[7 ,9-10, 14, 16, 18-20]報(bào)道了術(shù)前BMI，合并效應(yīng)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.22，95%CI=-1.82～0.62，P＜0.001），但I(xiàn)2=71%，經(jīng)逐一排除文獻(xiàn)，始終P＜0.001，說(shuō)明該分析結(jié)果的可靠性較高。有6項(xiàng)研究[7,9-10,14,16,20]報(bào)道了術(shù)前白蛋白，合并效應(yīng)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.30，95%CI=-0.41～0.19，P＜0.001），但I(xiàn)2=73%，經(jīng)逐一排除文獻(xiàn)，始終P＜0.001，說(shuō)明該分析結(jié)果的可靠性較高。以上表明肌肉減少癥組營(yíng)養(yǎng)狀況相對(duì)較差（表3）。

表3 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術(shù)前營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of preoperative nutritional indicators between sarcopenic and non-sarcopenic groups

2.2.2 術(shù)中指標(biāo) 納入文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究[9-14]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，合并效應(yīng)后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-10.36，95%CI=-20.57～0.14，P=0.05），有5項(xiàng)研究[9,11-14]報(bào)道了術(shù)中失血量，合并效應(yīng)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=88.12，95%CI=6.94～169.31，P＜0.05），證明肌肉減少癥患者術(shù)中失血量較大（表4）。

表4 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術(shù)中指標(biāo)比較Table 4 Comparison of intraoperative varbales between sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.3 術(shù)后總體并發(fā)癥及C-D≥3級(jí)并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中5項(xiàng)研究[9-10,15,18-19]報(bào)道了術(shù)后總體并發(fā)癥，合并效應(yīng)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.15，95%CI=1.99～4.99，P＜0.001）。但其異質(zhì)性＞50%，遂行敏感度分析，通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)一步查找異質(zhì)性的來(lái)源，最終確定文獻(xiàn)[15]為異質(zhì)性的主要來(lái)源，去除該文獻(xiàn)之后，兩組患者總感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.53，95%CI=2.52～4.94，P＜0.001）。9項(xiàng)研究[7,10-13,16-17,19-20]報(bào)道了術(shù)后C-D≥3級(jí)并發(fā)癥，合并效應(yīng)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.57，95%CI=1.17～2.12，P=0.003），證明肌肉減少癥患者術(shù)后總體并發(fā)癥和C-D≥3級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率較高（表5）。

表5 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術(shù)后總體并發(fā)癥及C-D≥3級(jí)并發(fā)癥比較Table 5 Comparison of overall postoperative complications and grade C-D ≥3 complications between sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.4 術(shù)后其他并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中3項(xiàng)研究[9,14,20]報(bào)道了菌血癥，合并效應(yīng)后，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.46，95%CI=1.42～13.98，P=0.01）；5項(xiàng)研究[8-9,18-20]報(bào)道了肺炎，合并效應(yīng)后，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.07，95%CI=1.31～3.25，P=0.002）；10項(xiàng)研究[7-10,12-14,18-20]報(bào)道了胰瘺，合并效應(yīng)后，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.34，95%CI=1.05～1.72，P=0.02）；傷 口感染[7-9,14,19-20]、尿路感染[8-9,14,19]、膽汁漏[8,10,14,18]、術(shù)后出血[8,10,14,18-19]等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表6）。

表6 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組術(shù)后其他并發(fā)癥的比較Table 6 Comparison of other postoperative complications between sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.5 住院時(shí)間 納入文獻(xiàn)中6項(xiàng)研究[9,11-12,15-16,18]報(bào)道了住院時(shí)間，合并效應(yīng)后，有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.86，95%CI=0.44～5.28，P=0.02）。但其異質(zhì)性＞50%，遂行敏感度分析，通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)一步查找異質(zhì)性的來(lái)源，最終確定文獻(xiàn)[15]為異質(zhì)性的主要來(lái)源，去除該文獻(xiàn)之后，兩組患者住院時(shí)間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.18，95%CI=1.97～4.39，P＜0.001）（表7）。

表7 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組住院時(shí)間的比較Table 7 Comparison of length of stay between the sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.2.6 死亡 納入文獻(xiàn)中6項(xiàng)研究[7,9,13,15,18-19]報(bào)道了術(shù)后死亡，合并效應(yīng)后，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.17，95%CI=1.55～6.50，P=0.002）（表8）。

表8 肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組病死的比較Table 8 Comparison of deaths in sarcopenic group and non-sarcopenic group

2.3 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

C-D≥3級(jí)并發(fā)癥是本Meta分析的主要結(jié)局指標(biāo)，具有較好代表性，且納入研究多，對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示在倒漏斗圖內(nèi)大致對(duì)稱(chēng)分布，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較?。▓D2）。

圖2 C-D≥3級(jí)并發(fā)癥的漏斗圖Figure 2 The funnel plot of C-D ≥3 complications

3 討 論

肌肉減少癥的概念是由Rosenberg在1989年首次提出，老年人是高發(fā)人群。Chen等[21]分析國(guó)內(nèi)不同地區(qū)的58項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)我國(guó)社區(qū)老年男性患病率為12.9%，女性為11.2%。最近研究發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)患者尤其是惡性腫瘤手術(shù)患者患病率較高。肝癌患者為11%～45%[22-23]，膽管癌和膽囊癌患者為33%[24]。Kuan等[25]報(bào)道，胰腺手術(shù)患者的肌肉減少癥患病率在17%～62%。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的患病率更高，為86.3%。本研究中PD患者合并肌肉減少癥的患病率為10.56%～73.85%。PD術(shù)患者多為惡性腫瘤，術(shù)前常合并梗阻性黃疸、營(yíng)養(yǎng)不良、腸黏膜屏障功能損害、腸道菌群失調(diào)等問(wèn)題，造成肌肉的蛋白質(zhì)代謝異常，肌肉分解增加、合成減少，導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生[26]。

目前，肌肉減少癥對(duì)PD術(shù)患者影響的大樣本研究較少。本Meta分析納入14項(xiàng)研究，共計(jì)2 198例研究對(duì)象，其中肌肉減少癥組737例、非肌肉減少癥組1 461例。選取了手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、總體并發(fā)癥、C-D≥3級(jí)并發(fā)癥、傷口感染、菌血癥、尿路感染、肺炎、胰瘺、膽汁漏、術(shù)后出血、總住院時(shí)間和死亡等13個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。通過(guò)兩組比較，肌肉減少癥組患者術(shù)中失血量相對(duì)較多、術(shù)后總體并發(fā)癥、C-D≥3級(jí)并發(fā)癥、菌血癥、肺炎、胰瘺發(fā)生率增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)，病死率增加。在手術(shù)時(shí)間、切口感染率、尿路感染率、膽汁漏發(fā)生率及術(shù)后出血率方面，肌肉減少癥組和非肌肉減少癥組患者無(wú)明顯差異。本研究還分析了患者術(shù)前兩項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：BMI和白蛋白水平，發(fā)現(xiàn)合并肌肉減少癥的患者，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況更差。肌肉減少癥對(duì)圍術(shù)期機(jī)體的影響是廣泛的，一方面，肌肉功能的降低使患者術(shù)后活動(dòng)能力下降，呼吸肌無(wú)力易發(fā)生缺氧和呼吸障礙[27]；另一方面，肌肉是機(jī)體的重要代謝器官，尤其是與蛋白質(zhì)、氨基酸和碳水化合物的代謝密切相關(guān)，肌肉減少會(huì)導(dǎo)致這些物質(zhì)的代謝障礙，無(wú)論在術(shù)前還是術(shù)后都容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。最近研究[28-30]還發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥患者存在免疫紊亂、腸道菌群失調(diào)、機(jī)體炎性因子水平（如腫瘤壞死因子、IL-6等）持續(xù)較高，以上這些因素?zé)o疑會(huì)對(duì)PD患者的手術(shù)耐受性產(chǎn)生不利影響，增加了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

本Meta分析結(jié)果表明患者術(shù)前合并肌肉減少癥是PD術(shù)不良臨床結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素，但肌肉減少癥與這部分患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。有研究[31]報(bào)道肌細(xì)胞分泌的肌肉激素能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，合并肌肉減少癥患者肌肉激素的表達(dá)下降可能導(dǎo)致術(shù)后腫瘤的增殖復(fù)發(fā)。本Meta分析的14項(xiàng)研究中，均沒(méi)有長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的結(jié)果，因此無(wú)法進(jìn)行分析。但在胃癌、肝癌等患者手術(shù)的研究中，均發(fā)現(xiàn)合并肌肉減少是腫瘤患者術(shù)后獲得長(zhǎng)期生存的不利因素[32-33]。

臨床上應(yīng)對(duì)PD術(shù)患者合并肌肉減少癥問(wèn)題引起重視。術(shù)前通過(guò)SARC-F問(wèn)卷[34]進(jìn)行篩查，確定重點(diǎn)人群，然后從肌肉力量、肌肉質(zhì)量及身體體能狀態(tài)三方面來(lái)對(duì)肌肉減少癥的評(píng)估和診斷[35]。肌肉質(zhì)量可采用影像學(xué)手段（如CT、MR第三腰椎平面肌肉面積測(cè)量）、生物電阻抗技術(shù)、雙能X掃描技術(shù)來(lái)測(cè)量。肌肉力量可用握力來(lái)測(cè)定。身體機(jī)能狀態(tài)可利用步速、5次坐立時(shí)間等來(lái)評(píng)價(jià)。本文14項(xiàng)研究肌肉減少癥的評(píng)估和診斷大部分依靠影像學(xué)對(duì)肌肉質(zhì)量的測(cè)定來(lái)完成，沒(méi)有參考肌肉力量和身體機(jī)能狀態(tài)，對(duì)肌肉減少癥的診斷較為寬泛。

確診為肌肉減少癥后應(yīng)遵循預(yù)康復(fù)的理念積極進(jìn)行干預(yù)。盡管可能短期內(nèi)難以恢復(fù)肌肉質(zhì)量，但是采用營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)相結(jié)合方式維持肌肉質(zhì)量不繼續(xù)減少、提升肌肉的力量和機(jī)體機(jī)能狀態(tài)、提高對(duì)手術(shù)的耐受性是可以實(shí)現(xiàn)的[36]。針對(duì)肌肉減少癥的營(yíng)養(yǎng)治療，主要是糾正營(yíng)養(yǎng)不良、補(bǔ)充足量的蛋白質(zhì)，另外給予亮氨酸、維生素D、ω-3脂肪酸、調(diào)節(jié)腸道菌群等也有作用。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)為患者制定詳細(xì)的運(yùn)動(dòng)鍛煉計(jì)劃，包括時(shí)間、強(qiáng)度和周期，并將阻抗訓(xùn)練和有氧訓(xùn)練相結(jié)合[37-38]。

本研究尚存在的局限性：⑴ 納入研究全部為隊(duì)列研究，還需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證；⑵ 只納入公開(kāi)發(fā)表中、英文文獻(xiàn)可能會(huì)產(chǎn)生語(yǔ)言的偏倚，研究的全面性存在局限；⑶ 納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能存在文獻(xiàn)納入不全等問(wèn)題；⑷ 接受PD術(shù)的患者多為惡性腫瘤等疾病，未按照疾病類(lèi)型等對(duì)其進(jìn)行亞組分析；⑸ 未對(duì)研究人群進(jìn)行術(shù)后長(zhǎng)期生存率的研究。

綜上所述，PD術(shù)患者術(shù)前合并肌肉減少癥患病率很高，對(duì)術(shù)后臨床結(jié)局有較大的不利影響。術(shù)前應(yīng)積極開(kāi)展肌肉減少癥的篩查和評(píng)估，從營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等方面對(duì)合并肌肉減少癥患者進(jìn)行積極干預(yù)，以期改善患者的臨床結(jié)局和預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。