老年炎癥性腸病研究進展

閆歡歡 黨小紅

(山西醫(yī)科大學(xué) 1第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030000；2第一醫(yī)院消化內(nèi)科)

目前，老年炎癥性腸病(IBD)治療原則與年輕人類似〔1～5〕。由于老年人獨特的生理狀況和對疾病的耐受能力降低，所以對于老年患者來說，藥物的安全性至關(guān)重要。而老年患者更容易受到這種疾病及其治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)的影響。臨床藥物試驗大多排除老年人、老年人用藥相關(guān)風(fēng)險的增加和老年人共病、失禁問題等尚未解決，老年IBD患者的醫(yī)治往往沒有得到最優(yōu)化。這限制了老年人的有益治療選擇。IBD是一種腸道的慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)兩種主要亞型。近年來對老年IBD的認(rèn)識不斷增加〔1～6〕。老年IBD是指年齡>60歲的患者，占全部IBD患者的10%～20%〔4，7〕，包括遲發(fā)型IBD即發(fā)病時超過60歲的患者和慢性持續(xù)型IBD即成年發(fā)病，但病程較長，延續(xù)60歲以上。在決定其治療方法和對預(yù)后進行預(yù)估時，應(yīng)考慮其發(fā)病年齡和病程。本綜述從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、內(nèi)外科治療等方面全面描述了老年人IBD的特點，探討其臨床管理和健康維護等問題。

1 IBD流行病學(xué)研究

約10%的IBD初發(fā)患者年齡>60歲，其中約50%的患者年齡在60～70歲之間〔4，7〕。然而由于診斷年齡大、不同地區(qū)人群分布不同、對病例定義理解不同、診斷技術(shù)發(fā)展程度不同及IBD與臨床其他結(jié)腸炎相混淆，所以很難確定其真實發(fā)生率。IBD的全球發(fā)病率因地區(qū)而異，通常在西方國家最高，在發(fā)展中國家最低，造成這一趨勢的原因可能與城市化進程的加快、人們對IBD的意識增強及診斷方法的進步〔5，8，9〕有關(guān)。發(fā)病率在流行病學(xué)研究中采用雙峰年齡曲線，第一個高峰在20～30歲，第二個高峰出現(xiàn)在50～70歲〔1，10，11〕，但國際上對第二個高峰認(rèn)識不一。Asakura等〔12〕調(diào)查了日本各個年齡段的UC患者數(shù)量，發(fā)現(xiàn)發(fā)病率的高峰年齡為30～35歲，而且老年人無發(fā)病高峰。在法國北部、德國和瑞典的基于人口的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)病率趨勢，同樣也無法證明雙峰分布。由于早期的研究對診斷IBD的標(biāo)準(zhǔn)并不嚴(yán)格，50歲以后出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者大多被貼上了IBD的標(biāo)簽，而其中約3/4的患者為缺血性結(jié)腸炎〔8〕，表明有可能因分類錯誤而導(dǎo)致了人工二次峰值。因此雙峰分布值得懷疑，應(yīng)注意避免包括診斷不充分的患者。

2 IBD的發(fā)病機制

與較年輕的患者相比，遺傳因素對老年IBD患者的影響較小。一項以法國人群為基礎(chǔ)的研究中〔2〕，13%<17歲的患者有IBD的家族史，而這個數(shù)字在>60歲的人群中僅為3%。老年IBD一般是由在基因易感的個體發(fā)育過程中出現(xiàn)免疫系統(tǒng)失調(diào)或腸道微生物菌群失調(diào)而造成〔4，8，13〕。環(huán)境因素(吸煙、非甾體抗炎藥、抗生素、維生素D、飲食、睡眠等)可能在這一過程的不同階段發(fā)揮作用〔14～16〕。

2.1免疫系統(tǒng)失調(diào)〔5，17～19〕腸道識別和清除抗原主要是靠腸上皮細(xì)胞組成的先天性免疫系統(tǒng)和由B、T細(xì)胞組成的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。隨著人體衰老，原始T細(xì)胞前體數(shù)量不斷減少，記憶T細(xì)胞能力不斷受損，導(dǎo)致了反應(yīng)性T細(xì)胞的減少。這種與年齡相關(guān)的免疫衰老增加了IBD發(fā)展的風(fēng)險。

2.2腸道菌群失調(diào) 隨著年齡的增長，腸道菌群也會發(fā)生變化，而年齡依賴性的微生物群變化與身體虛弱有關(guān)〔20～22〕。醫(yī)源性操作可能導(dǎo)致菌群失調(diào)，這可能是IBD的先決條件〔23，24〕。較低的腸蠕動和較長的食物轉(zhuǎn)運時間、糞便潴留、胃pH的變化、營養(yǎng)攝入的減少、較低的體力活動水平也可能導(dǎo)致老年患者的菌群失調(diào)〔5〕。

3 IBD臨床表現(xiàn)

老年IBD患者更容易患左側(cè)結(jié)腸炎和肛周瘺，較少發(fā)生腸外表現(xiàn)〔3，5，25〕。老年人與年輕人IBD的臨床表現(xiàn)為：總體癥狀：老年人更穩(wěn)定，年輕人更嚴(yán)重；CD癥狀：老年人直腸出血多，腹瀉、腹痛、發(fā)熱、體重減輕少，年輕人直腸出血少、腹瀉、體重減輕較多；UC癥狀：老年人較少腹痛和直腸出血，年輕人直腸出血和腹痛常見；CD病變范圍：老年人位于結(jié)腸且多伴有肛周瘺，年輕人多為末端回腸及回結(jié)腸；UC病變范圍：老年人左側(cè)結(jié)腸炎癥較多，孤立性直腸炎較少，年輕人更廣泛的結(jié)腸炎；CD表現(xiàn)：老年人更多表現(xiàn)為炎性疾病，年輕人更多表現(xiàn)為狹窄和穿透性疾病；腸外表現(xiàn)：老年人較少見，年輕人較多見；病程：老年人疾病的定位保持穩(wěn)定，CD可能更保持穩(wěn)定，年輕人疾病的定位范圍可能擴展，CD有可能從炎癥擴展到狹窄和穿透性疾病。

4 IBD的診斷與鑒別診斷

老年IBD的確診很有挑戰(zhàn)性：老年人的疾病常因衰老、共病和非典型表現(xiàn)而復(fù)雜化；體檢結(jié)果的不可靠性和實驗室檢測的不敏感性進一步使診斷過程復(fù)雜化；此外，某些疾病本身或其并發(fā)癥可能與IBD表現(xiàn)相似而給診斷帶來更大挑戰(zhàn)。如日本IBD指南指出〔26〕，有必要將老年IBD與感染性腸炎區(qū)分開來。此外，與動脈硬化、高血壓、糖尿病等生活方式相關(guān)疾病的患病率增加，應(yīng)考慮其和生活方式相關(guān)疾病的鑒別診斷。

4.1感染相關(guān)疾病 (1)感染性腸炎艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)腹瀉(CDAD)發(fā)生在使用抗生素或抗癌藥物誘導(dǎo)的白細(xì)胞減少癥患者中。高齡(70歲以上)和長期住院(20 d以上)是CDAD的重要臨床危險因素〔27〕，內(nèi)鏡特征為偽膜。(2)巨細(xì)胞病毒(CMV)性結(jié)腸炎是常見的老年UC患者的共病，內(nèi)鏡下表現(xiàn)沒有特異性，局限于左半結(jié)腸，與UC無明顯區(qū)別，潰瘍邊界清楚，有假膜形成。

4.2與生活方式相關(guān)疾病 (1)缺血性腸炎(IC)〔28〕在老年人中發(fā)生率較高，尤其是合并糖尿病、血脂異常、心衰的患者。IC的特點是突發(fā)性腹痛，病程短。內(nèi)鏡下與UC的區(qū)別在于其節(jié)段性分布。IC的最終組織學(xué)檢查包括黏膜梗死、毛細(xì)血管中的凝塊等。(2)與藥品(非甾體抗炎藥、雌激素、洋地黃、磷酸鈉等)相關(guān)的結(jié)腸炎，最常見的藥物是非甾體抗炎藥，因為其被廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎和老年人疼痛的治療。常見癥狀是腹痛、腹瀉、便血，典型的內(nèi)鏡表現(xiàn)是潰瘍與鄰近正常黏膜的界限明顯，黏膜以嗜酸性粒細(xì)胞增多為主。(3)節(jié)段性結(jié)腸炎伴憩室病(SCAD)〔29〕，由于內(nèi)鏡下表現(xiàn)、組織學(xué)及對美沙拉嗪反應(yīng)良好等方面的相似性，很難與UC鑒別。臨床表現(xiàn)為腹痛、直腸出血和腸道習(xí)慣改變，一般只涉及乙狀結(jié)腸。

4.3癌癥相關(guān)疾病 如放射性結(jié)腸炎患者骨盆下部有放射病史，癥狀有尿急、腹痛、腹瀉、里急后重等，內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)脆性和顆粒性紅斑。組織學(xué)上表現(xiàn)為上皮性巨核細(xì)胞增多癥和成纖維細(xì)胞增生。

5 IBD的治療

老年IBD治療的目標(biāo)是〔30〕：(1)誘導(dǎo)和維持緩解；(2)預(yù)防疾病相關(guān)并發(fā)癥；(3)改善生活質(zhì)量，盡量減少不良事件。治療策略基于炎癥的位置和嚴(yán)重程度，并考慮疾病的自然史。確定老年人最合適的治療方法具有挑戰(zhàn)性〔5，30，31〕，缺乏針對老年患者的藥物療效試驗，老年IBD合適的臨床終點難以確定，多病增加了醫(yī)療決策的復(fù)雜性，多藥增加了患者的不依從性和藥物相互作用的風(fēng)險。總之，要考慮到IBD的個體差異，選擇最合適的治療方法。

5.1藥物治療 所有的治療被認(rèn)為是老年IBD患者的潛在治療選擇。(1)氨基水楊酸(5-ASA)，輕到中度老年UC患者的一線用藥是美沙拉嗪，相比之下，5-ASA對CD治療效果較差〔4，32〕。對于廣泛病變的UC，口服和外用5-ASA的聯(lián)合應(yīng)用更有效。服藥頻率、多藥聯(lián)合用藥、經(jīng)濟因素和不良反應(yīng)等幾個因素會增加老年患者對美沙拉嗪的不依從性〔32〕，同時年齡相關(guān)的情況會增加局部用藥的難度，如老年患者的肛門括約肌功能下降。5-ASA有腎毒性，給腎功能差或心力衰竭的老年患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，腎損害的風(fēng)險與治療時間和劑量有關(guān)，停用5-ASA可改善腎功。(2)抗生素對局限于結(jié)腸的輕度、中度UC患者效果最好，但必須長期服用才能保持療效。環(huán)丙沙星和甲硝唑是最常用的兩種抗生素，通常聯(lián)合使用〔5〕。環(huán)丙沙星可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、肌腱斷裂和QT延長。甲硝唑的長期或高劑量使用可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變，在開始治療前，應(yīng)仔細(xì)追問病史以排除先前存在的神經(jīng)病變，既往神經(jīng)病變患者應(yīng)避免使用甲硝唑。(3)糖皮質(zhì)激素在對5-ASA無反應(yīng)的UC和中重度CD突然發(fā)作時，需要用到糖皮質(zhì)激素〔33〕。最大劑量為1 mg/(kg·d)或60 mg/d〔3〕。47%～63%的老年CD患者在確診后5～10年內(nèi)接受了全身糖皮質(zhì)激素治療〔33～36〕。然而，骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折是一個重要問題，這些患者需要使用鈣、維生素D或者雙磷酸鹽來減少并發(fā)癥。(4)免疫抑制劑，硫嘌呤在老年患者中使用較多〔33，35〕。不良反應(yīng)包括劑量依賴性的骨髓抑制和增加惡性腫瘤的風(fēng)險，如淋巴增生性疾病(HR=6)，非黑色素瘤皮膚癌(HR=2.5～7)和膀胱癌(HR=6)〔37〕。硫嘌呤聯(lián)合腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑進一步增加淋巴瘤的風(fēng)險(HR=2.35)〔32，38，39〕。盡管存在惡性腫瘤的風(fēng)險，硫嘌呤適用于年齡較大的中重度IBD患者，但應(yīng)在1年后評估是否繼續(xù)治療〔32〕。甲氨蝶呤可能是另一種選擇，但沒有針對老年人的具體數(shù)據(jù)。(5)TNF-α抑制劑是現(xiàn)代IBD治療的基石，益處有誘導(dǎo)緩解、改善生活質(zhì)量、減少住院或手術(shù)的概率等〔4〕。但高齡可能會使TNF-α抑制劑治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。在65歲以上的患者中，嚴(yán)重感染和總死亡率分別為11%和10%，而較年輕患者為2.6%和1%〔32，40〕。同時，嚴(yán)重肝病、血液病和心力衰竭等疾病也限制了TNF-α抑制劑的使用〔4〕。(6)整合素抑制劑(VDZ)是一種新型的人源化整合素單克隆抗體，可選擇性抑制胃腸道炎癥反應(yīng)，全身毒性和免疫抑制風(fēng)險較低〔18〕，但仍需要進一步大規(guī)模和長期的后續(xù)研究。(7)優(yōu)特克單抗(ustekinumab)最近被用于治療CD〔41〕，但是缺乏針對老年人的具體數(shù)據(jù)。但良好的安全性使其成為一種有前景的老年人藥物。(8)環(huán)孢霉素是一種治療重癥或爆發(fā)型IBD的藥物。其有腎毒性和增加感染等不良反應(yīng)，且老年人風(fēng)險更高。但是環(huán)孢霉素仍是老年人最后的選擇〔32〕。

5.2手術(shù)治療 IBD患者手術(shù)的絕對適應(yīng)癥包括腸穿孔、無法控制的出血、中毒性巨結(jié)腸和癌癥。在加拿大的一項研究中，CD和UC的手術(shù)率分別為24%和12%〔42〕。在UC中，直結(jié)腸切除術(shù)加回腸肛管袋吻合術(shù)是目前常用的外科選擇。與年輕人相比，老年人術(shù)后失禁、吻合口狹窄的發(fā)生率更高，但老年UC患者擇期手術(shù)死亡率<3%〔43，44〕。CD手術(shù)的治療原則在年輕人和老年人之間沒有區(qū)別，但對術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的可能性是有爭議的。對于IBD，手術(shù)時機的選擇起決定性作用，老年人對延遲手術(shù)的耐受性差，故年齡不應(yīng)該是推遲手術(shù)的理由〔7，45〕。

6 IBD的健康維護

包括預(yù)防疾病和促進健康的干預(yù)措施。對于IBD患者，推薦以下幾種健康維護措施〔46～48〕：(1)接種疫苗：遵循針對老年人的指南，接種流感、肺炎球菌、帶狀皰疹疫苗等(使用免疫抑制劑患者避免使用活疫苗)；(2)結(jié)直腸癌篩選：結(jié)直腸癌篩查結(jié)腸鏡檢查每10年進行一次，從50歲開始。應(yīng)該考慮對高危人群進行額外篩查。老年IBD患者應(yīng)考慮診斷后1～2年開始進行額外篩查；(3)皮膚癌篩查：在使用免疫抑制的患者中，每年由皮膚科醫(yī)生進行皮膚檢查；(4)心理健康：抑郁和焦慮狀態(tài)在IBD患者中分別占22%和58%，心理治療和藥物治療是有效的〔49，50〕。強烈建議對睡眠質(zhì)量、情緒、精力水平和體驗快樂的能力進行篩查；(5)骨骼健康：長期和/或嚴(yán)重炎癥和/或使用類固醇或其他危險因素的IBD患者進行檢查；(6)營養(yǎng)不良：老年IBD患者由于營養(yǎng)不良、維生素D缺乏和體力活動減少，骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險增高，故推薦雙能X線骨密度儀篩查有類固醇暴露或有其他危險因素的患者〔51〕。營養(yǎng)不良在老年IBD患者中更為顯著，因此需要對患者的飲食和體重進行年度評估，建議至少每年實驗室測量一次白蛋白、鐵蛋白、25-羥維生素D和維生素B12。

7 結(jié)直腸癌的檢測

IBD患者結(jié)腸癌最重要的危險因素是疾病的持續(xù)時間和程度，其中長期全結(jié)腸炎的風(fēng)險最高〔5〕。目前的醫(yī)學(xué)治療可有效地避免結(jié)腸切除術(shù)，但結(jié)直腸癌的風(fēng)險會隨著時間的推移而持續(xù)增加。改變結(jié)果的關(guān)鍵是通過每1～2年進行一次結(jié)腸鏡檢查和活檢，及早發(fā)現(xiàn)異常增生即癌前病變〔1，4〕。美國胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會建議，如果老年人接受結(jié)腸鏡檢查益處大于風(fēng)險，那么就應(yīng)該接受結(jié)腸鏡檢查〔4〕。

綜上，老年IBD是一種影響老年人生活質(zhì)量的慢性疾病，獨特的病理生理學(xué)、臨床特征和自然史使其準(zhǔn)確診斷和治療難度增大。有必要進一步研究來確定這一群體中更具侵襲性的風(fēng)險因素及現(xiàn)有治療方案的安全性和有效性。