類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素分析

王超，雷潔，邱曉暉，章輝慶

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)受累最為常見，但關(guān)節(jié)外也可受累，如皮膚、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等[1-2]。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)因?yàn)槠浞尾扛淖兝奂胺秶^廣，并會(huì)增加呼吸系統(tǒng)感染的幾率，與此同時(shí)，RA-ILD缺乏有效的治療手段，已受到越來越多的臨床醫(yī)生的關(guān)注[1]。

HRCT是目前診斷RA-ILD最常用方法[3]，能在疾病早期發(fā)現(xiàn)肺組織更細(xì)微的結(jié)構(gòu)異常，現(xiàn)已取代病理活檢[4]。有報(bào)道指出，RA患者中抗瓜氨酸肽抗體(anti citrullinated peptide antibody，ACPA)陽性者發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]，這說明一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與ILD存在相關(guān)性，本研究將分析RA-ILD患者的肺部CT表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性。

材料與方法

1.一般資料

搜集本院2017年3月-2020年2月臨床確診的RA患者178例，其中男28例，女150例，年齡34～79歲，平均年齡(56.06±12.12)歲?；颊咴诰驮\期間均行胸部CT平掃檢查，并在前后2天內(nèi)行類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti cyclic citrullinated peptide antibody，ACCPA)等實(shí)驗(yàn)室檢查。

2.儀器與方法

采用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT行胸部CT掃描。患者取仰臥位，于深吸氣末屏氣狀態(tài)下掃描，掃描范圍從肺尖至肺底部。管電壓120 kVp，管電流285 mAs，層厚5 mm，層間距5 mm，重建層厚1 mm。并搜集患者患病時(shí)長(zhǎng)(自首發(fā)癥狀之日起計(jì)算)、有無主動(dòng)吸煙史、RF、ESR、ACCPA等相關(guān)信息。

3.CT圖像分析

由三名高年資醫(yī)師在PACS系統(tǒng)上共同閱片，對(duì)每位患者的胸部CT圖像進(jìn)行評(píng)估，最終結(jié)果遵循少數(shù)服從多數(shù)原則。評(píng)估內(nèi)容：①有無磨玻璃影、網(wǎng)格影、蜂窩、支氣管擴(kuò)張、小葉間隔增厚、肺氣腫、實(shí)變、胸膜增厚、胸膜下線、胸膜下結(jié)節(jié)、馬賽克灌注、空氣潴留、縱隔/腋下淋巴結(jié)腫大(短徑>8 mm為淋巴結(jié)腫大[6])等，并根據(jù)其CT表現(xiàn)作出是否為間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia，IP)的診斷，并將其分為IP陽性組和IP陰性組[7]；②對(duì)肺內(nèi)磨玻璃影、網(wǎng)格影及蜂窩累及范圍所占全肺容積進(jìn)行量化評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，0%；1分，1%～5%；2分，6%～25%；3分，26%～50%；4分，51%～75%；5分，>75%[8]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

本組178例RA患者中，131例肺內(nèi)存在間質(zhì)性改變(圖1)，其中磨玻璃影11例，網(wǎng)格影72例，蜂窩24例，支氣管擴(kuò)張19例，小葉間隔增厚(圖2)25例，肺氣腫8例，實(shí)變4例，胸膜增厚16例，胸膜下線(圖3)18例，胸膜下結(jié)節(jié)26例(其中4例出現(xiàn)壞死空洞)，馬賽克灌注11例，空氣潴留13例，縱隔/腋窩淋巴結(jié)腫大50例，47例胸部CT表現(xiàn)為陰性。在131例肺內(nèi)陽性病例組中RF、ESR值[(129.76±62.54)U/mL、(60.22±35.42)mm/h]明顯高于47例陰性組[(103.22±58.46)U/mL、(39.83±28.41)mm/h]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.392，P=0.018；t=3.662，P<0.001)，而兩組間ACCPA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.354，P=0.176)。在所有間質(zhì)性病變中，蜂窩、小葉間隔增厚陽性組RF值明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.040，P=0.043；t=2.567，P=0.011)；小葉間隔增厚、縱隔/腋窩淋巴結(jié)腫大陽性組ESR明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.874，P=0.005；t=3.528，P=0.001)；網(wǎng)格影、蜂窩陽性組ACCPA值明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.576，P=0.010；Z=-2.239，P=0.025)，而胸膜下線陽性組ACCPA值明顯低于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.642，P=0.008)，余間質(zhì)性改變與陰性組間RF、ESR、ACCPA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。另外，本組4例胸膜下結(jié)節(jié)伴空洞形成的病例RF、ESR及ACCPA值均明顯升高(圖4)。

表1 肺部CT征象(陽性/陰性)與RF、ESR、ACCPA之間的關(guān)系

表2 兩組間臨床病史及實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)比情況

178例RA患者中，IP陽性組82例，其中肯定性尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)22例(圖5)，可能為UIP 50例，非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)9例(圖6)，UIP合并NSIP 1例，IP陰性組96例。陽性組吸煙人數(shù)比例、ACCPA值明顯高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.934，P=0.047；Z=-2.871，P=0.004)，而兩組間患者性別、病程時(shí)長(zhǎng)、RF和ESR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

圖1 雙側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)(箭)，左、右側(cè)淋巴結(jié)最大者大小分別約22 mm×12 mm、20 mm×11 mm，邊界清晰，密度均勻，淋巴門結(jié)構(gòu)存在。 圖2 雙肺上葉小葉間隔增厚(箭)，局部圍成多邊形結(jié)構(gòu)。圖3 右肺下葉胸膜下線(箭)。 圖4 左肺下葉胸膜下類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(箭)，其內(nèi)伴壞死、空洞形成。RF 282.03 U/mL，ESR 106 mm/h，ACCPA≥200 U/mL。 圖5 雙肺多發(fā)網(wǎng)格狀、蜂窩狀高密度影，以雙肺胸膜下為著，CT診斷為肯定性UIP。 圖6 雙肺彌漫性磨玻璃樣高密度影，局部呈蜂窩狀改變，沿胸膜下及支氣管周圍分布，鄰近細(xì)支氣管牽引性擴(kuò)張，CT診斷為NSIP。

82例IP陽性組患者中，肺內(nèi)累及范圍評(píng)分為1～5分者分別為52、16、8、3、1例，累及范圍評(píng)分與RF、ESR值呈正相關(guān)(rs=0.383，P=0.001；rs=0.238，P=0.047)，而累及范圍評(píng)分與病程時(shí)長(zhǎng)、ACCPA沒有顯著相關(guān)性(rs=0.041，P=0.719；rs=0.054，P=0.642)。

討 論

RA常見的間質(zhì)性肺損害包括間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)纖維化、肺血管炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺動(dòng)脈高壓等[9]，其RA相關(guān)肺損害在不同報(bào)道中差異較大，一些報(bào)告中出現(xiàn)率為7%～20%，部分報(bào)道則高達(dá)60%～80%[10-11]，本研究中，肺部損害出現(xiàn)率高達(dá)73.6%(131/178)，與后者結(jié)論相一致。這可能與不同研究者對(duì)RA-ILD的定義存在偏差有關(guān)(如較輕微的胸膜下網(wǎng)格影是否為肺部受累)，另外，部分患者并無臨床癥狀，但存在影像學(xué)或肺功能異常，從而導(dǎo)致在病例搜集過程中出現(xiàn)偏差。

RA-ILD除了UIP、NSIP包含的網(wǎng)格影、蜂窩、牽引性支氣管擴(kuò)張及磨玻璃影等征象以外，常合并其它間質(zhì)性改變，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、小葉間隔增厚、胸膜下線、胸膜增厚等[12]。網(wǎng)格影其解剖學(xué)改變?yōu)樾∪~內(nèi)間隔增厚，胸膜下線表現(xiàn)為胸膜下并平行于胸膜的弧形高密度影[13]。網(wǎng)格影與胸膜下線為肺泡萎陷和纖維化所致，而小葉間隔、胸膜增厚則為淋巴細(xì)胞或淋巴濾泡浸潤所致[14]。本研究中網(wǎng)格影最為常見，出現(xiàn)率為40.4%(72/178)，胸膜下線、小葉間隔增厚及胸膜增厚的出現(xiàn)率分別為10.1%(18/178)、14.0%(25/178)、9.0%(16/178)，均明顯低于網(wǎng)格影。RA可累及氣道，表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張，可伴有慢性炎癥和閉塞性細(xì)支氣管炎，進(jìn)而繼發(fā)空氣潴留、馬賽克灌注。但本研究中空氣潴留、馬賽克灌注出現(xiàn)率較低(分別為7.3%、6.2%)，可能與吸氣相采集圖像有關(guān)(呼氣末最明顯)。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是RA-ILD的特征性表現(xiàn)，其多位于胸膜下，大小數(shù)毫米至數(shù)厘米不等，可單發(fā)或多發(fā)，部分中央可出現(xiàn)壞死空洞[2,15]，但較小的類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(直徑數(shù)mm)與肺內(nèi)慢性感染所致的小結(jié)節(jié)常不易鑒別，對(duì)診斷造成困難。但當(dāng)胸膜下結(jié)節(jié)中央出現(xiàn)空洞，結(jié)合RA相關(guān)病史則能較明確診斷。

既往研究表明，男性、吸煙的RA患者更容易出現(xiàn)RA-ILD[16]，RA患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)RF、ESR、ACCPA等升高[17]。本研究中，RA-ILD的出現(xiàn)與性別及是否吸煙不相關(guān)，但在出現(xiàn)UIP/NSIP的患者中，吸煙患者的比例明顯高于無UIP/NSIP的患者，這說明，吸煙可能是出現(xiàn)IP的危險(xiǎn)因素，但并不是其它的間質(zhì)性改變(如支氣管擴(kuò)張、小葉間隔增厚等)的危險(xiǎn)因素。

本研究中，UIP/NSIP陽性組ACCPA值明顯高于陰性組，但胸膜下線陽性組ACCPA值則明顯低于陰性組，這說明，當(dāng)ACCPA升高時(shí)，肺內(nèi)出現(xiàn)UIP/NSIP的風(fēng)險(xiǎn)增加，與Zhu等[5]的結(jié)論相一致，相反，當(dāng)胸膜下線的形成則可能提示RA趨于穩(wěn)定，不易進(jìn)展為IP?？v隔/腋下淋巴結(jié)腫大在RA患者中較為常見，CT表現(xiàn)為多發(fā)軟組織密度腫塊，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則，其內(nèi)密度均勻，正常淋巴門結(jié)構(gòu)存在。本研究中，縱隔/腋下淋巴結(jié)腫大者ESR明顯升高，另外，小葉間隔增厚陽性組RF、ESR值明顯高于陰性組，這說明，小葉間隔增厚及淋巴結(jié)腫大提示RA可能處于活動(dòng)期。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的出現(xiàn)常提示RA處于活動(dòng)期，活動(dòng)期過后結(jié)節(jié)可消退[2]。本研究中，4例胸膜下結(jié)節(jié)合并壞死空洞，其RF、ESR及ACCPA值均明顯升高，這說明類風(fēng)濕結(jié)節(jié)合并壞死空洞時(shí)，提示RA處于活動(dòng)期，與上述觀點(diǎn)相一致。最后，UIP/NSIP肺內(nèi)累及范圍與RF、ESR呈正相關(guān)，而與病程時(shí)長(zhǎng)、ACCPA等無相關(guān)性，提示RF、ESR的升高可能是肺部受累嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，吸煙、高ACCPA是出現(xiàn)IP的危險(xiǎn)因素，RF、ESR升高是肺部受累嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素；當(dāng)小葉間隔增厚、縱隔/腋下淋巴結(jié)腫大時(shí)，則提示RA可能處于活動(dòng)期，而胸膜下線出現(xiàn)則提示RA可能處于相對(duì)平穩(wěn)期?？傊夭緾T對(duì)RA-ILD的病情判斷有重要價(jià)值。