布洛芬藥物代謝及藥物動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

陳亞，白小瓊

（1. 重慶市涪陵食品藥品檢驗(yàn)所，重慶 408102；2.重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心，重慶 400014）

0 引言

布洛芬作為非處方藥在臨床上已應(yīng)用多年。本文詳細(xì)介紹布洛芬在體內(nèi)的作用機(jī)制、藥物代謝及藥代動(dòng)力學(xué)特征，以及近年來對(duì)特殊人群的藥物應(yīng)用研究[1-2]。布洛芬屬于芳基烷酸類非甾體類抗炎藥物，臨床上多用于消炎、鎮(zhèn)痛、解熱等病癥。布洛芬通過抑制環(huán)氧合酶（COX）的活性，以減少底物花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素和類胡蘿卜素的合成。目前，已知COX有兩種亞型（COX-1和COX-2），它們對(duì)花生四烯酸有不同的活性位點(diǎn)，布洛芬對(duì)COX-1和COX-2都具有藥效學(xué)活性。在炎癥組織的細(xì)胞中，通常中性的細(xì)胞內(nèi)pH值變成輕微堿性、炎癥期間組織的局部血流增加、毛細(xì)血管滲漏均可導(dǎo)致滑液中布洛芬濃度的增加，同時(shí)血管擴(kuò)張導(dǎo)致流向受影響區(qū)域的血液增加，致使布洛芬能更快地到達(dá)滑液。因此，滑液中與之結(jié)合的血漿蛋白和藥物濃度增加可以達(dá)到消炎作用[3-4]。布洛芬通過促進(jìn)內(nèi)源性大麻素的合成以實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛。有研究表明布洛芬可降低STAT-3磷酸化水平，高劑量時(shí)誘導(dǎo)c-myc表達(dá)，減少LDH-A改變，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移。本文通過對(duì)布洛芬藥物代謝機(jī)制闡明及藥代動(dòng)力學(xué)特征描述，為后續(xù)臨床用藥提供科學(xué)參考。

1 藥物代謝情況及研究進(jìn)展

布洛芬口服后經(jīng)胃腸道吸收，再與血漿中白蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至組織中。白蛋白IIIA亞區(qū)中的Sudlow II位點(diǎn)是布洛芬的主要結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)布洛芬與血漿白蛋白以濃度依賴的方式廣泛結(jié)合[5]。布洛芬具有手性碳原子，具有S（+）異構(gòu)體和R（-）對(duì)映體。其中S（+）異構(gòu)體藥理活性較強(qiáng)。對(duì)映體R（-）-布洛芬可以通過形成輔酶A硫脂，在異構(gòu)化酶的作用下單向地轉(zhuǎn)化為S（+）-布洛芬。布洛芬在肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化是通過細(xì)胞色素P450亞型CYP2C9、1A2和3A4（T AbleS12）這三種酶的催化作用下進(jìn)行的。有研究者發(fā)現(xiàn)布洛芬可誘導(dǎo)CYP450酶的代謝活性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平明顯高于對(duì)照組[6]。CYP2C9＊2等位基因與功能降低的CYP2C8＊3等位基因的強(qiáng)烈連鎖可能會(huì)導(dǎo)致R（-）布洛芬羥化受損和母藥暴露增加。研究表明布洛芬在6歲以下的兒童中退燒效力更高，與皮膚面積/體重比的增加有關(guān)，也有可能與布洛芬能通過胎盤屏障有關(guān)[7-8]。

2 藥物動(dòng)力學(xué)情況及研究進(jìn)展

布洛芬具有半衰期短，維持作用時(shí)間短的藥物動(dòng)力學(xué)特征。因此，研究者們希望通過改變劑型以期迅速達(dá)到有效血藥濃度，并能維持較長(zhǎng)時(shí)間。丁倩等將布洛芬制成雙層片，分別為速釋和HPMC-K4M與聚丙烯酸樹酯Ⅱ雜化緩釋層片兩層，通過藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用的釋藥模型機(jī)制，可實(shí)現(xiàn)緩釋作用，也可達(dá)到較高相對(duì)生物利用度[9-10]。將右布洛芬制成右旋布洛芬-β-環(huán)糊精包合物分散片，可達(dá)到快速起效，提高生物利用度的作用。將布洛芬制備成布洛芬-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，再以泊洛沙姆P407及P188為基質(zhì)制備溫度敏感型原位凝膠。該凝膠使t1/2延長(zhǎng)，起到緩釋作用，同時(shí)也提高了生物利用度。靜脈輸注相同劑量消旋布洛芬和R-布洛芬體內(nèi)左旋向右旋的轉(zhuǎn)化率一致。S-布洛芬的藥理作用更強(qiáng)，其使用劑量更小且易準(zhǔn)確控制，因此S-布洛芬比消旋布洛芬有更好地治療效果和更高的安全性?？崭菇o藥相比餐后給藥半衰期更長(zhǎng)，但空腹發(fā)生的不良反應(yīng)較餐后更多。布洛芬在兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人相同；不同的是，S（+）-布洛芬比R（-）-布洛芬對(duì)映體的血藥濃度更高，兒童的半衰期變化更大[11-12]。根據(jù)文獻(xiàn)顯示的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)右旋布洛芬制劑生物利用度高于消旋布洛芬；同時(shí)，通過改變劑型，如制成緩釋雙層片、包合物凝膠、腸溶滴丸、緩釋混懸液、緩釋膠囊均可實(shí)現(xiàn)半衰期延長(zhǎng)，增加生物利用度[13]。

表1 文獻(xiàn)中具體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果

3 展望

隨著布洛芬藥物代謝及藥物動(dòng)力學(xué)研究的深入，通過劑型及給藥途徑的改變，將實(shí)現(xiàn)布洛芬的更高的藥效及更低的不良反應(yīng)。