固定式左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)用于曾有本系統(tǒng)下移或脫落患者的臨床觀察

楊虹 蘭瑞紅 王麗 宋杰 黃騰敏 龔護民

海南醫(yī)學(xué)院附屬海南省人民醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2超聲科（?？?70311）

子宮腺肌病是婦產(chǎn)科的常見疾病，以痛經(jīng)和月經(jīng)過多、及子宮增大等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，目前臨床治療方法包括藥物治療、手術(shù)治療、宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）。藥物治療停藥后即癥狀復(fù)發(fā)且副作用大。高能聚焦超聲刀HIFU 僅針對子宮腺肌瘤；子宮動脈栓塞（UAE）存在卵巢早衰、遠期復(fù)發(fā)等問題；子宮內(nèi)膜消融術(shù)及子宮切除對于有生育需求者難以接受。宮腔放置LNG-IUS 可以顯著改善子宮腺肌病痛經(jīng)及月經(jīng)過多癥狀。其優(yōu)點是放置方便作用可逆（取出IUS 后即刻回復(fù)生育能力）費用低，子宮內(nèi)局部高藥物濃度而血藥濃度低；最大的缺點是容易下移或脫落，下移或脫落率少則9.1%（12 個月累積脫落率）［1］，大子宮腺肌癥多則37.5%［2］。2020年中國LNG-IUS 使用共識［3］提出大子宮腺肌癥患者（大子宮腺肌癥定義為：子宮體積＞孕8 周或者宮腔深度，＞10 cm）放置LNG-IUS 之前注射GnRH-a 3 ～6 次可減少下移或脫落率，張冬雅等［4］學(xué)者聯(lián)合GnRH-a+LNG-IUS 取得滿意效果，但李雷等［5］、ZHANG 等［6］研究對此類型患者應(yīng)用GnRH-a 后再放置LNG-IUS 下移或脫落率仍然到13.9%、14.3%。LNG-IUS 累積高脫落率目前無法解決。只有將LNG-IUS 改良才能克服其自身設(shè)計缺陷，降低脫落率。本研究將LNG-IUS 改良使之固定于子宮肌層，應(yīng)用于曾有本系統(tǒng)脫落/下移病史患者，觀察其3年下移脫落率、副作用、有效率。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2014年1月至2018年3月在海南省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的41 例曾有LNG-IUS下移或脫落病史的子宮腺肌病患者為觀察組，對照組則選取同期應(yīng)用GnRH-a 后放置LNG-IUS 41 例。所有患者均為絕經(jīng)前月經(jīng)規(guī)律的女性。共有82 例33 ～49 歲的女性參與，所有觀察組患者均曾因月經(jīng)過多或痛經(jīng)接受原裝LNG-IUS 治療有效但下移或脫落后癥狀復(fù)發(fā)。在LNG-IUS 植入前每位婦女接受盆腔檢查、經(jīng)陰道超聲、子宮內(nèi)膜活檢和宮頸管搔刮。2 例4.9%（2/41）的觀察組患者為同時伴有黏膜下肌瘤（＜3 cm）的子宮腺肌病，使用HIGHAM 等人制定的原始圖像失血量評估表（PBAC）評估月經(jīng)出血量。

觀察組入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾經(jīng)過LNG-IUS 治療有效但下移或脫落的子宮腺肌癥；（2）宮底肌層厚度≥1.2 cm；（3）要求保留子宮或生育能力、不同意長期口服藥物或UAE，HIFU，知情同意愿意接受植入改良LNG-IUS。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮肌層較薄者；無法隨訪者；存在LNG-IUS 治療的禁忌證，排除嚴(yán)重血液疾病。先天性瓣膜性心臟病；陰道、宮頸或子宮先天畸形；已知或疑似子宮或?qū)m頸惡性腫瘤；盆腔炎急性期；隨訪至2021年3月?；颊呔炇鸱胖酶牧糒NG-IUS 的知情同意書。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院的倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 痛經(jīng)程度及月經(jīng)過多定義痛經(jīng)程度采用口述評分（VRS）法，評估痛經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)：0 分為無痛經(jīng)；1 分為輕度痛經(jīng)：因痛經(jīng)而喪失一定的工作效率；2 分為中度痛經(jīng)：因痛經(jīng)而需部分時間臥床并喪失部分工作效率；3 分為重度痛經(jīng)：因痛經(jīng)而需臥床1 d 以上，喪失工作能力。月經(jīng)量評分月經(jīng)量評分采用圖示出血評分（PBAC）法，即衛(wèi)生巾使用數(shù)量、經(jīng)血所占衛(wèi)生巾面積、血凝塊大小結(jié)合評估經(jīng)量。依據(jù)Higham 標(biāo)準(zhǔn)，PBAC ＞100 分表明月經(jīng)量（MBL）＞80 mL，即為月經(jīng)過多。

1.3 患者一般情況研究共納入82 例患者，其中41 例接受改良LNG-IUS 治療（觀察組），41 例接受GnRH 2 ～4次后放置原裝LNG-IUS治療（對照組）。治療前2 組患者年齡，體質(zhì)量指數(shù)，痛經(jīng)程度，月經(jīng)過多程度（PBAC）子宮體積、血紅蛋白水平，和宮腔深度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者均存在月經(jīng)過多（PBAC ＞100分），62.2%（51/82）重度痛經(jīng)（3 分），23.2%（19/82）中度痛經(jīng)（2 分），14.6%（12/82）無或輕度痛經(jīng)（0 ～1 分）；觀察組患者均曾在初始治療時應(yīng)用原裝LNG-IUS 有效但有1 ～4 次的下移或脫落病史；19例有反復(fù)（≥2次）IUS脫落/下移病史，此19例反復(fù)IUS下移/脫落患者在初始標(biāo)準(zhǔn)治療（原裝LNG-IUS 或GnRH-a+原裝LNG-IUS）時IUS 平均最長宮內(nèi)正位時間（11.58±6.22）個月（3 ～25 個月）。反復(fù)下移的19 例患者中有9 例曾因LNG-IUS 下移在本院或外院B超監(jiān)視下上推復(fù)位宮底（最長宮內(nèi)正位時間持續(xù)25 個月，最短宮內(nèi)正位時間1 周），9 例B 超監(jiān)視下IUS 復(fù)位患者中5 例復(fù)位1 次，3 例曾復(fù)位2 次，1 例復(fù)位3 次（最短正位時間1 周）。對照組宮腔深度均≥9 cm，曾注射GnRH-a 2 ～4 次后放置LNG-IUS。觀察組與對照組一般情況見表1。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 General characteristics of the two groups of patients x±s

1.4 緩釋系統(tǒng)改造及放置方法借鑒及模擬無支架固定式宮內(nèi)節(jié)育器（如吉妮環(huán)天津和杰醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）的結(jié)構(gòu)與助手配合。將聚丙烯線（強生普理靈0 號線）用止血鉗打一個1 mm 大小的錨式小結(jié)（吉妮小結(jié)）；距離錨式小結(jié)2 cm 處在將LNG-IUS 尾環(huán)綁縛此線上，剪除LNG-IUS 的T臂。使用吉妮環(huán)的針式推桿將錨式小結(jié)鉤住，尾絲固定于推桿卡槽，外套LNG-IUS 的套管（比照無支架固定式宮內(nèi)節(jié)育器的套管長度裁剪相同長度）。于月經(jīng)末期，應(yīng)用針式推桿將錨式小結(jié)植入子宮底部肌層1 cm 處，使LNG-IUS 的筒狀藥棒倒置懸吊于子宮腔內(nèi)，保留尾絲于子宮頸外口處2 cm。退出陰道窺器后按摩子宮幫助吉妮小結(jié)更緊密錨定。見圖1。術(shù)后常規(guī)口服抗生素3 d 及肛門塞康婦消炎栓7 d，并第1，3，6，12 個月復(fù)查。

1.5 觀察指標(biāo)觀察實驗組患者放置改良曼月樂后的使用效果、脫落率、副作用。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 11.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料先對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，實驗組及對照組治療前及治療后1年的PBAC，VRS，子宮體積，血紅蛋白均采用配對t檢驗。兩組間的各項指標(biāo)對比采用獨立樣本t檢驗。兩組IUS 下移/脫落次數(shù)采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下移或脫落情況觀察組有2 例患者分別在植入改良固定式LNG-IUS 12、18 個月后在腹痛月經(jīng)突發(fā)增多情況下隨經(jīng)血排出改良LNG-IUS，36個月脫落率為4.9%。其余39 例在36 個月觀察內(nèi)B 超檢查IUS 位置居中，無下移或脫落，無環(huán)異位到子宮外或感染。脫落2 例中1 例為第一次放置原裝LNG-IUS 7 個月脫落，第2 次2 個月脫落，隨后注射GnRH-a 4 針后停針3 個月癥狀復(fù)發(fā)，進入實驗組植入改良LNG-IUS，12 個月后隨腹痛及月經(jīng)出血多排出改良LNG-IUS。另一例放置原裝LNG-IUS 2 個月脫落，植入改良LNG-IUS 后18 個月亦是隨一次過多月經(jīng)及腹痛排除出改良LNG-IUS。對照組36 個月有8 例脫落，脫落率19.5%（χ2=4.100，P= 0.043）；2 組脫落/下移率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組脫落率、下移率對比Tab.2 Comparison of expulsion rate and downward movement rate between two groups例

2.2 兩組間治療12 個月末各指標(biāo)比較兩組患者治療12 個月末VRS 痛經(jīng)評分，PBAC 出血評分，子宮體積，HB 值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組間VRS、PBAC、子宮體積、血紅蛋白比較（治療12 個月末）Tab.3 Comparison of VRS，PBAC，uterine volume，and hemoglobin between the two groups after 12 months of treatment x±s

2.3 各組內(nèi)治療前后指標(biāo)比較觀察組治療前及治療1年后的VRS 評分、PBAC 評分、子宮體積、HB值各指標(biāo)比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。對照組治療前及治療12 個月后的VRS 評分、PBAC評分、子宮體積、HB 值各指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后對比Tab.4 Comparison of each group before and after treatment ±s

表4 兩組治療前后對比Tab.4 Comparison of each group before and after treatment ±s

注：*t=14.772；**t=17.6364；#t=14.898；##t=13.036；&t=8.834；&&t=4.988；^t=-15.261；^^t=-13.736，均P ＜0.01

VRS PBAC子宮體積（cm3）血紅蛋白（g/L）改良LNG-IUS 組治療前2.4±0.9*490.0±208.0#231.7±76.5&83.4±14.0^治療后12 個月0.2±0.4*22.7±15.0#183.3±63.8&128.1±11.4^GnRH-a+LNG-IUS 組治療前2.4±0.9**440.0±218.0##224.0±64.7$$88.8±17.0^^治療后12 個月0.1±0.3**24.3±16.2##160.2±57.0$$125.2±12.2^^

2.4 觀察組術(shù)中放置情況等41 例觀察組患者在植入改良LNG-IUS 的1 ～5 d 內(nèi)均有下腹悶痛不適，給予口服抗炎藥物及肛門塞康婦消炎栓5 d 后癥狀均消失。有4 例患者在植入錨式小結(jié)時，感覺子宮肌肉松弛無阻力，第一次進針退出針式推桿時帶出錨式小結(jié)，輕微傾斜進針角度后再植入第2 次植入方錨定住，此4 例其中之二在12 個月及18 個月時腹痛月經(jīng)突發(fā)增多情況下隨經(jīng)血排出改良LNG-IUS。觀察組41 例中3 例在植入改造固定式LNG-IUS 后數(shù)月出現(xiàn)一過性出血多于既往月經(jīng)量伴下腹痛，后癥狀自行消失，次日復(fù)查B 超改良固定式LNG-IUS 位置均正常，故均未做特殊處理。

2.5 并發(fā)癥觀察組及對照組共82 例患者無一例發(fā)生感染或子宮穿孔IUS 異位于子宮外，36 個月末實驗組除外2 例脫落患者其余39 例B 超復(fù)查IUS 均宮內(nèi)位置居中。其中23 例到2021年3月前已經(jīng)陸續(xù)完成使用有效期，藥筒安全取出無破損。

3 討論

本研究中觀察組均成功植入改良LNG-IUS 并39 例使用滿36 個月仍然宮內(nèi)位置正常，與目前子宮腺肌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療（對照組）比較，下移/脫落率明顯減低（4.9%vs.19.5%，P= 0.043），沒有明顯并發(fā)癥，效果滿意，與對照組相比效果相當(dāng)。患者得以避免長期服藥或手術(shù)治療保留生育能力。無發(fā)生子宮穿孔或感染病例，有2 例在植入后12、18 個月脫落，這2 例脫落時宮內(nèi)存留時間已經(jīng)明顯超過其初始標(biāo)準(zhǔn)治療宮內(nèi)時間。而且本研究中所有觀察組患者基本上均按照2015年的中國指南經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療仍然出現(xiàn)LNG-IUS 下移或脫落并癥狀復(fù)發(fā)，41 例中有9 例在初始治療中反復(fù)LNG-IUS下移癥狀復(fù)發(fā)患者曾在本院或外院B 超監(jiān)視上推LNG-IUS 回位到宮底，但均不完全成功或完全失敗。實驗組均未應(yīng)用GnRH-a 醫(yī)療花費明顯降低。目前為止查閱文獻沒有反復(fù)LNG-IUS 下移或脫落能繼續(xù)使用的報道。

對于LNG-IUS 高下移率問題，BER 等［7］對超聲檢查提示LNG-IUS 下移的18 例婦女使用鱷嘴鉗進行復(fù)位，復(fù)位后即刻超聲檢查提示18 例中17 例復(fù)位成功，未發(fā)生并發(fā)癥和感染；17 例成功復(fù)位者中，3 例在2 個月內(nèi)再次下移，14 例復(fù)位后6 個月超聲檢查LNG-IUS 位置正常，復(fù)位成功率達78.0%。KUZEL 等［8］評估宮腔鏡治療下移LNG-IUS 的可行性和有效性，99.1%（112/113）宮腔鏡下復(fù)位取得即刻成功，2 例（1.8%）患者在宮腔鏡復(fù)位后7 d 和21 d 自發(fā)排出LNG-IUS。其余110 例在復(fù)位6 個月時復(fù)查B 超位置正常。張瑞芳等［9］在B 超引導(dǎo)下采用自行研制的“推環(huán)器”對100 例LNGIUS 下移者進行復(fù)位，復(fù)位后6 個月超聲檢查發(fā)現(xiàn)僅10例再次發(fā)生下移，復(fù)位成功率達90.0%。以上研究的缺點是隨訪時間短，其高成功率均是在復(fù)位6 個月時的階段表現(xiàn)，未見后續(xù)1、2、3、5年續(xù)帶率的表述。且無論是宮腔鏡輔助，B 超實時監(jiān)測輔助，還是自制的“推環(huán)器”都沒有解決大宮腔、月經(jīng)過多“沖刷效應(yīng)”這2 種致LNGIUS 下移脫落的主因。而本研究采用的植入固定法，恰能有效避免這兩種節(jié)育器異位的主因。

中國、法國、新西蘭、英國［3，10-12］的指南均將放置LNG-IUS 作為子宮腺肌癥治療的一線治療手段。因子宮腺肌癥患者多數(shù)宮腔較大，多數(shù)部分患者合并月經(jīng)過多，LNG-IUS僅有一個型號，必然存在下移或脫落率高的弊端。郎景和等［3］提出，子宮增大明顯可應(yīng)用GnRH-a 注射3～6 個月使子宮縮小后再使用LNG-IUS 或降低下移/脫落率。李雷等［5］研究大子宮腺肌癥應(yīng)用GnRH-a 后再放置LNG-IUS 5年脫落率降低到13.9%。本研究脫落率4.9%且有明顯經(jīng)濟優(yōu)勢。GnRH-a 應(yīng)用期間子宮體積明顯縮小可以減少LNG-IUS脫落，但3個月后GnRH-a藥效過去即使已經(jīng)放置LNG-IUS，子宮體積仍然會部分反彈增大［13-14］，下移/脫落的原因仍持續(xù)存在，且普遍應(yīng)用GnRH-a并不具備成本優(yōu)勢。

本研究借鑒了無支架固定式宮內(nèi)節(jié)育器的結(jié)構(gòu)來改造LNG-IUS。吉妮是目前世界廣泛應(yīng)用的宮內(nèi)節(jié)育器，尤其適用于大宮腔或?qū)m口松弛者，其突出的優(yōu)點是不易下移或脫落，5年下移或脫落率1.29%，在中國使用已經(jīng)超20年［15］。本研究將LNG-IUS 改造，僅剪除其無效T 型支架，其主體縱軸（緩釋藥筒）仍然保留并發(fā)揮作用。觀察組續(xù)帶期間的滿意療效證明改造并未破環(huán)其穩(wěn)定性及作用。LNG-IUS 其本身構(gòu)造在X-RAY 下顯影成“T”形，改造后剪除橫臂，剩余縱軸（筒狀藥棒）及尾環(huán)均能在B 超及X-RAY 下顯影，即使異位到宮外，仍然可以在影像指導(dǎo)下取出［15］。而且本研究謹(jǐn)慎選擇患者，觀察組患者其子宮肌層均厚于常人，宮底肌層厚度≥1.2 cm，放置時B 超監(jiān)視下進行，子宮穿孔、環(huán)異位到宮外的可能性為零。本研究為LNG-IUS 反復(fù)下移或脫落患者提供了簡便有效且經(jīng)濟的保留生育能力同時避免長期服藥的新治療途徑。

WILDEMEERSCH 等［16］研制的宮內(nèi)釋放LNG無支架纖維系統(tǒng)針對避孕人群做了304 例研究，對避孕人群取的良好效果（但有3 次脫落，3 次下移，2 例操作時子宮穿孔-歸因于操作粗暴），對子宮腺肌癥僅納入21 例患者。子宮腺肌癥的肌層組織病理結(jié)構(gòu)與正常避孕人群的生理結(jié)構(gòu)完全不一致，脫落的觀察組2 例患者其植入過程就已感覺子宮肌層松散無阻力，第一次進針退出針式推桿時錨式小結(jié)亦帶出，第2 針方固定住。原因考慮為個體差異，不同腺肌癥子宮其平滑肌纖維的疏密程度，肌層內(nèi)異位內(nèi)膜腺體及間質(zhì)結(jié)節(jié)微血腫、微囊腔程度均差異不一［17］，導(dǎo)致了線結(jié)無法緊密錨定于這類疏松肌層的子宮，同時子宮肌層收縮排異綜合作用導(dǎo)致續(xù)帶時間僅12、18 個月。針對子宮腺肌癥患者無框架結(jié)構(gòu)錨定的成功率目前尚無文獻報道，在目前已經(jīng)發(fā)表文獻中本文納入的子宮腺肌癥患者數(shù)量是樣本量最大的。均衡考慮放置改良LNG-IUS 的風(fēng)險（異位于子宮外）和獲益，對于曾有LNG-IUS 下移或脫落的子宮腺肌癥患者，此方法值得嘗試及應(yīng)用。

總之，將左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)改良并使之固定于子宮肌層，應(yīng)用于曾有LNG-IUS 下移或脫落病史的子宮腺肌癥患者，是一種安全有效且簡便的治療方法。