泊沙康唑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體治療鼻-眼-腦型毛霉菌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

高 陸，彭志元，馮永懷，袁 鐘

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

毛霉菌病是僅次于曲霉菌病和念珠菌病的一種侵襲性真菌病。鼻-眼-腦型毛霉菌病是最常見的類型，90%的鼻-眼-腦型毛霉菌病是由根霉菌感染所致[1-2]。鼻-眼-腦型毛霉菌病早期診斷困難，病死率高，尤其合并顱內(nèi)感染患者治療困難，泊沙康唑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體(amphotericin B liposome，AmBL)鞘內(nèi)注射成功治療腦毛霉菌病報(bào)道較少。本文對(duì)1例使用泊沙康唑聯(lián)合靜脈滴注、鞘內(nèi)注射AmBL成功治療急性淋巴細(xì)胞白血病合并鼻-眼-腦型毛霉菌病的病例報(bào)告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患者男性，14歲，因“頭昏、乏力1個(gè)月”于2020年2月22日就診于某院。

1.2 檢查結(jié)果 入院后血常規(guī)顯示白細(xì)胞總數(shù)102.12×109/L，幼稚細(xì)胞83%，血紅蛋白41.0 g/L，血小板53×109/L；骨髓象示原始淋巴細(xì)胞和幼稚淋巴細(xì)胞占85%；流式細(xì)胞學(xué)示異常細(xì)胞占84.73%，主要表達(dá)CD7、CD3、CD2、CD15、CD38，提示T-ALL，43種融合基因及ALL預(yù)后基因陰性。診斷為急性T淋巴細(xì)胞白血病高危組。

1.3 治療過程 2020年2月28日開始VDLP方案誘導(dǎo)化學(xué)治療(化療)，化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。2020年3月10日出現(xiàn)頭痛、鼻塞，逐漸波及左側(cè)顏面部及左眼。3月12日左眼周腫脹加重，球結(jié)膜脫出結(jié)膜囊，左眼光反射消失，視力消失，治療過程中面部變化見圖1。3月17日副鼻竇CT示全組副鼻竇炎，見圖2a。頭顱MRI示左側(cè)眼眶蜂窩織炎(眶前、眶后均受累)，左側(cè)多根眼肌腫脹，額部、鼻部、雙側(cè)眶周軟組織腫脹，見圖2b。本擬行鼻內(nèi)鏡下鼻竇開放術(shù)，但因患者血小板低于20×109/L，無(wú)手術(shù)條件，故手術(shù)暫緩，給予美羅培南、利奈唑胺抗感染。

2020年3月24日鼻腔沖洗物真菌培養(yǎng)及鑒定顯示根霉屬，加用AmBL(起始劑量0.1 mg/kg，逐日遞增至維持劑量1 mg/kg，靜脈滴注)抗感染治療。2020年4月3日復(fù)查副鼻竇橫斷位CT，檢查結(jié)果基本同3月17日，見圖2c。4月7日復(fù)查血小板總數(shù)181×109/L，復(fù)查骨髓象未見原始淋巴細(xì)胞和幼稚淋巴細(xì)胞，經(jīng)過AmBL抗真菌治療效果欠佳，血象已恢復(fù)，骨髓象提示完全血液學(xué)緩解。眼底銀光造影等檢查評(píng)估左眼無(wú)功能。4月13日在全麻下行鼻內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇鼻中隔病損切除、鼻竇開放引流+左眼球摘除+瞼裂縫合術(shù)。術(shù)后鼻腔壞死物病理診斷：(鼻腔鼻中隔)真菌感染，符合毛霉菌，見圖3a；病理診斷：(左)眼球急、慢性炎伴膿腫形成及真菌感染，見圖3b；故明確診斷為鼻-眼-腦型毛霉菌感染，于4月15日加用泊沙康唑混懸液(200 mg qid，口服)繼續(xù)聯(lián)合AmBL(1 mg/kg/d，靜脈滴注)抗感染治療。4月22日頭顱MRI(平掃+增強(qiáng))示雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉感染性病變(腦炎)并膿腫形成，見圖4a、4b。擬予AmBL鞘內(nèi)注射搶救性治療腦毛霉菌感染，但屬于超說(shuō)明書使用，臨床療效尚未確定，充分知情告知后，甘露醇(25 g bid，靜脈滴注)脫水降低顱內(nèi)壓，AmBL(單次劑量0.5 mg)聯(lián)合地塞米松(單次劑量5 mg)鞘內(nèi)注射，2次/周，鞘內(nèi)注射后無(wú)下肢麻木、尿潴留等不適。

a：3月14日，患者左眼無(wú)光感，左眼光反射消失，鼻側(cè)眼瞼約1 cm×1.5 cm類矩形皮膚呈黑色、無(wú)滲液，瞼緣見無(wú)色黏性分泌物覆著，下方球結(jié)膜充血、水腫，脫出結(jié)膜囊；b：4月5日，患者左眼無(wú)光感，左眼瞼腫脹較前加重，瞼內(nèi)眥部約1.5 cm×1.5 cm皮膚缺損、破潰，侵及肌層，黃白色膿性分泌物覆著，球結(jié)膜充血、水腫，脫出結(jié)膜囊，無(wú)法還納；c：4月13日，患者左眼瞼紅腫，球結(jié)膜高度水腫、充血，余同前；d：4月18日，患者眼球摘除術(shù)后，左眼瞼內(nèi)眥部皮膚缺損較前擴(kuò)大，形狀不規(guī)則，波及上下內(nèi)眥部瞼緣，缺損皮膚周邊部蒼白，侵及肌層，見黑白色膿性分泌物覆著；e：4月26日，患者眼球摘除術(shù)后1周，左眼瞼內(nèi)眥部皮膚呈“月牙形”缺損，大小約4 cm×5 cm，部分已結(jié)痂發(fā)黑；f：6月12日，患者左眼眶擴(kuò)創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)+筋膜瓣成形修復(fù)術(shù)后，左眼瞼內(nèi)眥部皮瓣膚色無(wú)異常，眼瞼閉合不全，部分暴露于結(jié)膜囊外，結(jié)膜囊未見明顯滲血、滲液。

a：3月17日，CT結(jié)果示上頜竇炎，左側(cè)鼻腔堵塞；b：3月17日，MRI結(jié)果示左側(cè)眼眶蜂窩織炎(眶前、眶后均受累)，左側(cè)多根眼肌腫脹；c：4月3日，CT結(jié)果示左側(cè)眼眶蜂窩織炎，左側(cè)多根眼肌腫脹，額部、鼻部、雙側(cè)眶周軟組織腫脹。

a：鼻腔壞死物HE染色見大量毛霉菌菌絲(紅箭頭所指)×400；b：左側(cè)眼球HE染色見毛霉菌菌絲(紅箭頭所指)×400。

4月23日腦脊液白蛋白960 g/L，常規(guī)示白細(xì)胞明顯升高，考慮毛霉菌顱內(nèi)感染所致。經(jīng)AmBL鞘內(nèi)注射4次后，5月7日復(fù)查腦脊液腦蛋白降至500 g/L。5月22日復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉感染性病變并膿腫形成，較前吸收，見圖4c、4d。AmBL(1 mg/kg/d)共使用8周，期間反復(fù)出現(xiàn)頑固性低鉀，予靜脈及口服補(bǔ)鉀治療。5月23日復(fù)查骨髓象仍提示完全緩解，左眼內(nèi)眥處見局部軟組織發(fā)黑，經(jīng)換藥及內(nèi)科治療效果欠佳，排除手術(shù)禁忌后于2020年6月1日在全麻下行“鼻內(nèi)鏡下全組鼻竇病損(壞死組織)清除術(shù)+左眼眶擴(kuò)創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)+筋膜瓣成形修復(fù)術(shù)”，術(shù)后皮瓣順利植活，見圖1f。繼續(xù)給予泊沙康唑混懸液治療，目前隨訪2個(gè)月，患者仍生存。

a～b：4月22日，患者頭顱MRI結(jié)果示雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉感染性病變并膿腫形成；c～d：5月22日，患者頭顱MRI結(jié)果示雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉感染性病變，與4月22日比較，病變范圍明顯縮小。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

毛霉菌病是一種致死性侵襲性真菌病，糖尿病、惡性血液病及造血干細(xì)胞移植患者是感染毛霉菌病的高危人群，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最常見的類型為鼻-眼-腦型毛霉菌病，其早期癥狀類似于鼻竇炎，逐漸出現(xiàn)眼部、頭面部腫脹及疼痛，類似眶蜂窩織炎、眶尖綜合征表現(xiàn)，臨床誤診率較高，治療毛霉菌病的策略包括早期診斷、系統(tǒng)性抗真菌治療、控制基礎(chǔ)疾病以及適當(dāng)?shù)氖中g(shù)清創(chuàng)治療，若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病死率極高。文獻(xiàn)報(bào)道的鼻-眼-腦型毛霉菌病例的臨床表現(xiàn)及治療效果見表1。

表1 鼻-眼-腦型毛霉菌病的臨床表現(xiàn)及治療效果

3 討論

毛霉菌病是由毛霉菌目真菌感染所致，病死率高達(dá)80%以上。毛霉菌多為機(jī)會(huì)性感染，高危人群包括糖尿病、惡性血液病，接受化療、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素以及造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官移植等患者[6]。最常見的類型為鼻-眼-腦型毛霉菌病，其早期癥狀類似于鼻竇炎，逐漸出現(xiàn)眼部、頭面部腫脹及疼痛，類似眶蜂窩織炎、眶尖綜合征表現(xiàn)，臨床誤診率較高[7-8]。毛霉菌病病理的特點(diǎn)是廣泛導(dǎo)致血管血栓形成和組織的血管浸潤(rùn)壞死[9]。鼻-眼-腦型毛霉菌病早期臨床癥狀不典型，真菌培養(yǎng)及組織活體檢查是確診毛霉菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但毛霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，組織病理檢查多為有創(chuàng)性操作，無(wú)法及時(shí)得出正確診斷，甚至出現(xiàn)誤診，故臨床醫(yī)生必須足夠重視[10]。本例患者基礎(chǔ)疾病為急性白血病，化療后骨髓抑制期，出現(xiàn)鼻塞、鼻竇炎逐漸波及左側(cè)眼眶、眼部及顱內(nèi)，受累壞死組織成黑色結(jié)痂。筆者認(rèn)為，惡性血液病患者一旦出現(xiàn)鼻竇炎癥狀及眶尖綜合征時(shí)需警惕毛霉菌感染可能，及時(shí)尋找病原學(xué)依據(jù)以免漏診和貽誤最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者感染進(jìn)一步加重，累及眼部、腦部，甚至危及生命。 歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟(ECMM)的毛霉菌病的診斷與管理指南強(qiáng)調(diào)，治療毛霉菌病策略包括早期診斷、系統(tǒng)性抗真菌治療、控制基礎(chǔ)疾病以及適當(dāng)?shù)氖中g(shù)清創(chuàng)治療[11]。一線藥物治療首選兩性霉素B，不能耐受者選擇AmBL，建議劑量為5 mg/kg/d，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者最高劑量為10 mg/kg/d，但需注意頑固性低鉀、腎損傷和過敏反應(yīng)，臨床實(shí)際應(yīng)用劑量需根據(jù)患者具體病情而定。歐洲白血病感染會(huì)議(ECIL-6)建議使用泊沙康唑作為挽救或維持療法[12]，而歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)(ESCMID)/ECMM指南則建議以一定劑量(200 mg q6h，口服)將其用作一線治療；鼻腦型和皮膚軟組織病變建議手術(shù)治療。在治療毛霉菌病中，潛在危險(xiǎn)因素的逆轉(zhuǎn)至關(guān)重要，如血糖控制、粒細(xì)胞缺乏恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑減量或減停等[13]。鞘內(nèi)注射AmBL治療腦毛霉菌感染的文獻(xiàn)較少，鞘內(nèi)注射AmBL治療隱球菌腦膜炎有不錯(cuò)療效，需注意鞘內(nèi)注射常見的相關(guān)并發(fā)癥[14-15]，如尿潴留和下肢運(yùn)動(dòng)感覺障礙等。研究[16-19]表明，通過與地塞米松混合注射、用自身腦脊液稀釋藥物、緩慢注射并多次回抽、脫水治療使腦脊液壓力降至180 mmH2O以下，再進(jìn)行注射以及控制單次AmBL劑量在0.5 mg以下，是減少發(fā)生AmBL鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)的方法。

本例患者鼻腔分泌物真菌培養(yǎng)見根霉菌生長(zhǎng)，經(jīng)手術(shù)獲取病變組織，病理結(jié)果提示毛霉菌感染，且有鼻竇炎、眶周感染、眼球受累、顱內(nèi)膿腫等表現(xiàn)，診斷為鼻-眼-腦型毛霉菌感染。治療予泊沙康唑聯(lián)合AmBL系統(tǒng)抗真菌治療，同時(shí)積極手術(shù)清除壞死組織。由于AmBL透過血腦屏障的能力較差，在腦脊液中很難達(dá)到較高的藥物濃度，為搶救治療腦毛霉菌感染，首先給予甘露醇脫水后，再給予AmBL(單次劑量0.5 mg) 聯(lián)合地塞米松 (單次劑量5 mg)鞘內(nèi)注射2次/周，治療4周后復(fù)查頭顱MRI提示雙側(cè)額葉感染性病變明顯縮小。左眼瞼內(nèi)眥部壞死組織結(jié)痂，后續(xù)經(jīng)再次鼻竇清創(chuàng)+左眼眶擴(kuò)創(chuàng)+帶蒂皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)+筋膜瓣成形修復(fù)術(shù)，院外繼續(xù)泊沙康唑治療，隨訪2個(gè)月患者仍存活。鼻-眼-腦型毛霉菌感染病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，早發(fā)現(xiàn)、早診斷是提高治愈率的關(guān)鍵。手術(shù)清創(chuàng)聯(lián)合泊沙康唑及AmBL是有效的治療方案，鞘內(nèi)注射AmBL需警惕其不良反應(yīng)。