水相碘催化制備喹唑啉化合物的反應(yīng)研究

賴胤龍，蔡劍鵬，陳梓深，杜煜龍，嚴(yán)紹熙，羅建民

（韶關(guān)學(xué)院 化學(xué)與土木工程學(xué)院，廣東 韶關(guān) 512005）

喹唑啉類化合物作為一種含氮類苯并嘧啶稠雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)存在于多種天然生物活性物質(zhì)之中，具有良好的抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等生物活性［1］.其中4位取代基修飾的喹唑啉已有多種抗癌藥物，如?？颂婺?、吉非替尼［2-3］；在殺菌殺螨劑方面，具有喹唑啉結(jié)構(gòu)片段的喹螨醚也得到了較大的應(yīng)用［4］.因此，喹唑啉類化合物具有潛在的藥用價值和良好的應(yīng)用前景.

近幾十年，利用過渡金屬催化劑實現(xiàn)喹唑啉化合物的方法已被發(fā)展，如鈀催化［5］、銦催化［6］、釕催化［7］和銅催化［8］等.盡管金屬催化劑在諸多合成策略中發(fā)揮著極其重要的作用，但由于部分金屬價格昂貴，毒性大等特點，在實際應(yīng)用中受了很大限制.隨著綠色化學(xué)的發(fā)展，尋找高效的非金屬催化劑成為化學(xué)家的共識［9］.碘單質(zhì)具有原料易得、低成本、對環(huán)境無污染等優(yōu)點，這使得碘催化反應(yīng)成為研究的大熱點［10］.2017年，Bhanage等人報道了碘催化苯乙酮和鄰氨基芐胺生成喹唑啉類化合物的方法［11］.然而該方法仍然存在一些缺點：如使用有毒的有機溶劑，需要較高的反應(yīng)溫度,需要氧氣操作等.

與傳統(tǒng)有機溶劑相比，水作為一種廉價、安全且無污染的綠色溶劑，其克服了大多有機溶劑具有易燃、易爆、易揮發(fā)、對環(huán)境污染等缺點［12］.另一方面，酮酸是含有羧基和酮基兩種官能團的羧酸類化合物，它既有羧酸的性質(zhì)，又有酮的典型反應(yīng)，同時兩種官能團的相互影響，使得酮酸相比于其他的羧酸可以提供一種更為理想的碳合成子，在脫羧的反應(yīng)中具有自身獨特的特質(zhì).酮酸可以進(jìn)行脫羧偶聯(lián)、串聯(lián)自由基環(huán)化以及胺化環(huán)化等反應(yīng)制備各種取代的羰基化合物、酰胺類化合物和各種含氮雜環(huán)化合物［13］.秉承著“綠色化學(xué)”這一理念，為尋找更環(huán)保的喹唑啉化合物的合成方法，課題組嘗試進(jìn)行了水相中碘催化苯甲酰甲酸和鄰氨基芐胺合成喹唑啉化合物的研究，化學(xué)反應(yīng)如圖1所示.

圖1 以酮酸和鄰氨基芐胺為原料合成喹唑啉化合物

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）.所用試劑均為分析純.

1.2 樣品分析與測試

通過層析色譜柱分離純化目標(biāo)產(chǎn)物，采用Bruker 400 MHz 型核磁共振儀對目標(biāo)化合物進(jìn)行氫譜（1H NMR）和碳譜（13C NMR）的測試，以證實該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式.

1.3 實驗方法

把0.3 mmol苯甲酰甲酸（1a）、0.33 mmol鄰氨基芐胺（2a）、0.015 mmol碘單質(zhì)、0.6 mmol TBHP 依次加入到 30 mL 的反應(yīng)管中，再加入 2 mL水，將反應(yīng)管密封放于油浴鍋中加熱到 100 ℃，反應(yīng)8 h.反應(yīng)過程通過TLC監(jiān)測，待反應(yīng)結(jié)束后，用15 mL的乙酸乙酯萃取反應(yīng)液3次，將有機相合并，用10 mL過飽和食鹽水洗滌有機相，再加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，濃縮液通過層析色譜柱分離純化，其具體結(jié)構(gòu)通過1H NMR、13C NMR進(jìn)行鑒定.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先以1a和2a為模版底物進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化（見表1）.在反應(yīng)管中加入0.3 mmol苯甲酰甲酸（1a）、0.33 mmol鄰氨基芐胺（2a）、0.015 mmol 碘單質(zhì)，以2 mL水為溶劑，加熱100 ℃反應(yīng)8 h后得到痕量的目標(biāo)產(chǎn)物2-苯基喹唑啉化合物（3a）.為了提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率，進(jìn)行了氧化劑的考察，當(dāng)添加2當(dāng)量的過氧化叔丁醇后，反應(yīng)獲得了76%的目標(biāo)產(chǎn)物（序號2）.接著將過氧化叔丁醇改為其他氧化劑（如過硫酸銨、過硫酸鉀、過氧化氫等），但產(chǎn)率都不如TBHP理想（序號3~5）.隨后研究了其它碘催化劑（如碘化鉀、四丁基碘化銨、碘化銨、碘化鋅）對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明碘單質(zhì)的催化效果最好（序號6~8）.接著篩選了一些表面活性劑（如PEG400、十二烷基硫酸鈉、司班60、吐溫80、十二烷基磺酸鈉等）對反應(yīng)的影響，其中在吐溫80的存在下，反應(yīng)產(chǎn)率提高到了90%（序號9~13）.最后對反應(yīng)的溫度和時間進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)100 ℃反應(yīng)8 h是最佳的溫度和時間（序號14~17）.獲得最優(yōu)反應(yīng)條件為：水作為溶劑，碘作為催化劑，TBHP作為氧化劑，吐溫80作為表面活性劑，100 ℃反應(yīng)8 h.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化a

2.2 控制性實驗

為了探究可能的反應(yīng)機理，進(jìn)行了一些控制性實驗，如圖2所示.首先1a和2a在氮氣條件下反應(yīng)得到56%的產(chǎn)物3a，這個實驗表明氧氣對反應(yīng)有利，起到了促進(jìn)反應(yīng)的作用（圖2 eq1）；接著以苯甲酸（4a）和2a為原料，在最優(yōu)反應(yīng)條件下反應(yīng)不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，說明4a可能不是反應(yīng)中間體（圖2 eq2）；最后以苯甲醛（5a）和2a為反應(yīng)底物，在最優(yōu)反應(yīng)條件下得到了59%的產(chǎn)物3a，這表明5a可能是反應(yīng)的中間體（圖2 eq3）.

圖 2 控制性實驗

2.3 可能的反應(yīng)機理

結(jié)合文獻(xiàn)［8-13］及控制性實驗，本文提出了一個可能的反應(yīng)機理，如圖3所示.1a被氧化成5a，隨后5a與2a形成亞胺中間體（6a），接著6a經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化生成中間體（7a），7a通過脫氫氧化生成產(chǎn)物3a.

圖3 可能的反應(yīng)機理

2.4 目標(biāo)產(chǎn)物3a的氫譜（1H NMR）和碳譜（13C NMR）的參數(shù)和圖表

產(chǎn)物3a的1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ9.46（s，1H），8.63（d，J = 7.5 Hz，2H），8.09（d，J = 8.4 Hz，1H），7.90（t，J = 8.4 Hz，2H），7.62-7.47（m，4H）.

產(chǎn)物3a的13C NMR（100 MHz，CDCl3）：δ161.05，160.53，150.77，138.02，134.16，130.66，128.68，128.65，128.62，127.31，127.16，123.62.

將以上結(jié)果與Bhanage 等報道的文獻(xiàn)對照［11］，結(jié)果證實該物質(zhì)為具有3a結(jié)構(gòu)式的產(chǎn)物.

3 結(jié)論

本文實現(xiàn)了一種在水相中以苯甲酰甲酸和鄰氨基芐胺為原料，利用碘和過氧化叔丁醇的催化體系合成喹唑啉類化合物的方法.在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，反應(yīng)可以獲得高達(dá)90%產(chǎn)率的2-苯基喹唑啉化合物，初探的機理表明苯甲醛可能是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體.