妊娠期良性甲狀腺疾病：最新進(jìn)展

次旦卓嘎

（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)三科，西藏 拉薩 580000）

甲狀腺疾病是除糖尿病以外妊娠期最常見的內(nèi)分泌紊亂。流行背景顯示原發(fā)性甲狀腺功能減退癥在碘充足地區(qū)發(fā)病率為1%～2%；女性比男性多10倍；亞臨床甲狀腺功能減退定義為促甲狀腺激素（TSH）水平升高而甲狀腺激素水平正常，女性中發(fā)病率為8%，同樣甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)病率在女性中為0.5%～2%，在碘充足地區(qū)女性比男性更常見，是男性的10倍。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥定義為血清TSH 水平低而甲狀腺激素水平正常，排除下丘腦和垂體疾病、非甲狀腺疾病及藥物抑制TSH 分泌情況下，人群發(fā)病率為3%.本文中將探討甲狀腺疾病與妊娠之間的相互作用，妊娠期和產(chǎn)后期間不同甲狀腺功能狀態(tài)管理證據(jù)的演變，特別強(qiáng)調(diào)這一領(lǐng)域現(xiàn)有的指南。

筆者對文獻(xiàn)進(jìn)行了重點回顧和探討，搜索了Med?line，PubMed（www.pubmed.gov）和Google Scholar（www.scholar.google.com）上發(fā)表的文獻(xiàn)，廣泛結(jié)合醫(yī)學(xué)主題詞（MESH），入選標(biāo)準(zhǔn)為1960 年—2015 年英語檢索到的文獻(xiàn)，不管采用哪一時間段，都傾向于薈萃分析、系統(tǒng)評價、隨機(jī)對照實驗（RCTs）和前摘性流行病學(xué)研究。如果適用，回顧性、非隨機(jī)研究和病例報告也包括在內(nèi)。

1 甲狀腺功能減退癥

1.1 臨床甲狀腺功能減退癥

臨床甲狀腺功能能減退癥定義為血清TSH 水平增加（高于妊娠期特定范圍），伴有FT4 低于參考范圍；只有美國甲狀腺協(xié)會（ATA）將TSH 10mu/L（不管FT4 水平）作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。孕婦發(fā)病率為0.3%～0.5%.通常在妊娠前存在且妊娠期發(fā)展，最常見于慢性自身免疫性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎），也可見于甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺腫、甲狀腺癌術(shù)后或放射碘治療后。

各種研究表明，未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退癥孕婦其產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率增加（表1），包括早產(chǎn)、低出生體重兒（主要是與早產(chǎn)有關(guān)）、圍產(chǎn)期死亡、妊娠高血壓、先兆子癇、胎盤早剝、貧血和產(chǎn)后出血［8］。

甲狀腺功能減退癥與智力損傷及神經(jīng)心理學(xué)發(fā)展有關(guān)［9］，診斷甲狀腺功能減退癥后應(yīng)該立即給予左甲狀腺素鈉替代治療，達(dá)到妊娠期特定TSH 參考范圍［8，9］。多數(shù)既往有甲狀腺功能減退癥的孕婦需要在妊娠4～8 周之內(nèi)將左甲狀腺素鈉服用劑量在原有基礎(chǔ)上增加25%～50%，到妊娠16 周劑量達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)［8，9，11］，這種劑量的增加應(yīng)該在確認(rèn)停經(jīng)或早孕實驗陽性時立即給予，也可以將7 片/周的量增加到9 片/周［8，12］。左甲狀腺素鈉需求高峰通常是從孕16～20 周直至分娩。

表1 與母體甲狀腺功能障礙相關(guān)的胎兒和孕婦不良結(jié)局

1.2 亞臨床甲狀腺功能減退癥

亞臨床甲狀腺功能減退癥定義為升高的TSH 水平（TSH2.5-10.0mU/L），游離甲狀腺素水平正常。妊娠婦女中發(fā)病率為0.25%～2.5%［3，5］，盡管在一些研究中由于使用的定義和研究人群之間的差異導(dǎo)致流行率可能更高。妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥與高血壓、先兆子癇、胎盤早剝、胎膜早破、早產(chǎn)、新生兒死亡、妊娠糖尿病等風(fēng)險增加顯著相關(guān)［4，8］。在碘充足人群的前摘性研究中已證實TSH 大于正常值有流產(chǎn)風(fēng)險，但在正常范圍內(nèi)沒有［7］。在某些研究中報道有后代神經(jīng)發(fā)育受損［1，5］，但是這些證據(jù)不一致［5］。僅在Lazarus等的干預(yù)性研究中，妊娠婦女被分為篩選組和對照組；前者有血液樣本立即進(jìn)行甲狀腺功能測試（TFTs），亞臨床甲狀腺功能減退癥患者給予左甲狀腺素鈉治療；后者在妊娠結(jié)束后分析甲狀腺功能（TFTs）［6］，兩組中的孩子在三歲時進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)的評估兩組沒有差異［8］。然而這項研究被批評的事實是在妊娠相對晚期添加了甲狀腺素（平均孕13周），此外應(yīng)該意識到三歲時沒有影響并不意味在以后的生命階段沒有影響。同樣在一項尚未出版的大型多中心隨機(jī)雙盲對照實驗中，在妊娠（平均孕17周）亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女中應(yīng)用左甲狀腺素鈉治療，其后代在三歲和五歲時進(jìn)行智商測試沒有差異［8］。尚缺乏亞臨床甲狀腺功能減退癥在三歲以下兒童中影響的研究［9］。

根據(jù)研究結(jié)果美國甲狀腺學(xué)會（ATA）建議亞臨床甲狀腺功能減退癥伴有甲狀腺過氧化物酶抗體滴度升高婦女應(yīng)該給予左甲狀腺素鈉治療［8］，但對于TPOAb 陰性的亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女是否建議或阻止左甲狀腺素鈉治療數(shù)據(jù)有限。Negro 等人進(jìn)行的有關(guān)的隨機(jī)對照實驗中，甲狀腺功能正常TPOAb陽性妊娠婦女接受左甲狀腺素鈉治療后，流產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率明確顯示有顯著統(tǒng)計學(xué)降低，同時可減少FT4有下降趨勢以及TSH 縱向增高的妊娠婦女［10］。盡管所有入組婦女平均孕10 周左右開始給予左甲狀腺素鈉治療，而其中1 例孕12 周時發(fā)生流產(chǎn)，所以甲狀腺素治療是否確實影響妊娠結(jié)局還是一個問題。此外這些研究是在意大利南部進(jìn)行，有一些是碘缺乏地區(qū)，所以這項調(diào)查結(jié)果不能推測到其他人群中。歐洲甲狀病協(xié)會和內(nèi)分泌學(xué)會推薦在所有亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女中無論TPOAb是否為陽性，均應(yīng)給予左甲狀腺素鈉替代治療，認(rèn)為治療的益處遠(yuǎn)超過潛在不利因素［9，7］。內(nèi)分泌學(xué)家用左甲狀腺素鈉治療這類婦女使TSH 達(dá)到妊娠特定范圍是普遍共識［10］。然而最近荷蘭的一項大規(guī)模基于人群的前瞻性研究對這種做法提出質(zhì)疑，因為研究揭示了孕早期母親甲狀腺功能與兒童智商（6 歲）和腦部形態(tài)MRI（8 歲）之間的關(guān)系；FT4 增高或者降低均與智商降低、腦灰質(zhì)和皮層體積降低相關(guān)［8］。因此，作者建議亞臨床甲狀腺功能減退癥慎用左甲狀腺素鈉，因為這樣通常導(dǎo)致FT4水平高于正常值［2］，但這項研究沒有具體看亞臨床甲狀腺功能減退癥給予左甲狀腺素鈉治療的效果，所以在這項研究中觀察亞臨床甲狀腺功能減退癥給予左甲狀腺素鈉治療以對抗并發(fā)癥的證據(jù)普遍缺乏。部分調(diào)查人員就此話題現(xiàn)有的規(guī)范觀點發(fā)布了一則立場聲明，一致認(rèn)為目前對這種妊娠病理治療還沒有很好的立場來建議或反對，有必要進(jìn)行進(jìn)一步隨機(jī)對照試驗來指導(dǎo)實踐［4］。

2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥

2.1 Graves病

Graves ?。ㄗ陨砻庖咝约卓海┦亲畛Ｒ姡ㄕ?5%）引起原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的疾?。?，10］；單發(fā)或多結(jié)節(jié)毒癥及人為甲狀腺毒癥非常少見。這種疾病通常在妊娠前三個月會惡化，其后會有改善，分娩后又復(fù)發(fā)［4，6］。在妊娠和產(chǎn)褥期與其他自身免疫性疾病具有相同的模式，所以通常丙基硫氧嘧啶的劑量在妊娠前三個月后會減少。Graves 病與妊娠甲狀腺毒癥的鑒別是通過Graves 病的臨床表現(xiàn)，如典型甲狀腺腫、眼病和脛前粘液水腫、TSH 受體抗體（TRAb）陽性、可能兩種情況都會出現(xiàn)TPOAb 陽性。Graves 病甲亢時甲狀腺超聲可能顯示腺體增大和典型血流增加，但是與妊娠甲狀腺毒癥沒有絕對的區(qū)分特征［5］，所以通常也不是必須的。在妊娠期禁忌放射性同位素掃描。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療不充分與早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育不良、先兆子癇、胎兒死亡風(fēng)險增加有關(guān)［6］；報道最多的是胎兒畸形［5，7，8］，但不是所有研究都有報道［9］。由Yoshihara等人進(jìn)行的后一項研究，把接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療的患者排除在分析之外可能導(dǎo)致了這種差異［9］，因此可以想象輕度的Graves 病與先天畸形無關(guān)。鑒于不良的胎兒結(jié)果（表2），在甲狀腺功能亢進(jìn)癥婦女中應(yīng)提供生長調(diào)查；胎兒沒有心動過速（＜160 次/分）也必須在每次產(chǎn)前檢查中記錄在案［6］。治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的目標(biāo)是維持母體FT4 水平在正?；蜉p微高于妊娠頭三個月上線或化驗特定參考范圍上線，或者是妊娠期維持總T3 和總T4 水平在正常高線或輕度高于正常參考范圍，或者是妊娠中晚期在非妊娠婦女正常參考范圍上限［7］。TSH低于妊娠參考范圍是可以接受的，因為TSH 水平可能誤導(dǎo)性低，并因此導(dǎo)致過度治療。

表2 比較目前有關(guān)妊娠期甲狀腺疾病管理指南建議

表2 （續(xù)）

2.2 妊娠期Graves病的治療

Graves 病或毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥推薦使用ATD 治療（圖2）。妊娠期禁忌放射性碘治療。在胎兒的甲狀腺體形成后（即在妊娠大約10 周后）給予母體放射性碘治療可導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退，并可能與后代注意力缺失癥和形象記憶損害有關(guān)［7］。此外，對非妊娠婦女給予放射性碘治療后，應(yīng)至少避孕6個月。

2.3 妊娠期亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療

亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（TSH 減低，F(xiàn)T3 和FT4正常）應(yīng)該避免藥物治療，要考慮是否為正常變異（由于高水平hCG）或者非甲狀腺疾病。在一項大規(guī)模研究中入組的25765 例單胎產(chǎn)婦篩查甲狀腺功能，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（1.7%）與不良妊娠和新生兒結(jié)局無相關(guān)性，而且妊娠高血壓風(fēng)險顯著降低（非嚴(yán)重的先兆子癇）［5］，雖然原因不清，也不排除偶然性（表2）。

3 自身免疫性甲狀腺疾病

3.1 母體TSH受體抗體

隨著妊娠進(jìn)展TSH 滴度降低，由于母體TRAb 刺激引起胎兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥是罕見的，據(jù)報道4000～40000 妊娠婦女中有1 例［9］。建議在妊娠20～26周檢查TRAb，盡管胎兒Graves 病早在妊娠18 周就有報道［7］。TRAb 滴度比正常水平高2～3 倍和接受ATD治療的婦女應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺功能檢查且于妊娠20 周時進(jìn)行胎兒甲狀腺解剖學(xué)超聲形態(tài)檢查，之后每隔4～6 周重復(fù)檢查一次［6］。提示胎兒甲狀腺功能障礙的特征包括甲狀腺腫、生長遲緩、水腫、心動過速或心力衰竭［8］?？捎玫呐R床和超聲檢查數(shù)據(jù)仍不確定胎兒甲狀腺疾病時，采集胎兒臍帶血應(yīng)作為最后的手段，只有這樣的侵入性測試有可能改變管理，這種手段本身極少增加流產(chǎn)風(fēng)險。如果存在危及妊娠的胎兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥，母親應(yīng)該服用ATD 以抑制胎兒甲狀腺。這是在妊娠期同時應(yīng)用ATD和左甲狀腺素鈉（阻斷和替代）唯一潛在適應(yīng)癥。

3.2 母體甲狀腺過氧化物酶抗體

育齡婦女TPOAb 陽性率為6%～20%［12］；TPOAb 陽性與羊水過多［11］、胎膜早破、低出生體重［9］、早產(chǎn)等密切相關(guān)，即使在甲狀腺功能正常、碘充足的人群中甲狀腺自身免疫病也與流產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)［4］。甲狀腺自身免疫性疾病與亞臨床甲狀腺功能減退癥有協(xié)同作用，與妊娠早期正常女性相比總體發(fā)生流產(chǎn)風(fēng)險增加［4］。在一項病例對照和列隊研究的薈萃分析中報道，TPOAb 增高婦女自然流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險增加2～4 倍、不孕風(fēng)險增加＞3 倍、早產(chǎn)風(fēng)險增加2 倍［11］。另一項研究報道孕早期TPOAb 陽性婦女給予左甲狀腺素鈉治療可降低流產(chǎn)率［5］，但如前所述這些研究樣本量很小且左甲狀腺素起始治療時間晚。對妊娠早期甲狀腺功能正常婦女、散發(fā)及復(fù)發(fā)流產(chǎn)、體外受精婦女中篩查甲狀腺抗體及進(jìn)行左甲狀腺鈉治療，目前都沒有足夠證據(jù)來支持或反對。內(nèi)分泌學(xué)會做了部分嚴(yán)厲聲明，在以上情況不推薦篩查抗體及甲狀腺素治療［8］（表2）。

4 結(jié)論

早期診斷和處理妊娠期甲狀腺功能異常對避免產(chǎn)婦和胎兒不良結(jié)局至關(guān)重要。臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)闹委?，亞臨床甲狀腺功能減退癥通常用左甲狀腺素鈉治療，雖然沒有明確證據(jù)證明能夠改善產(chǎn)婦和胎兒的結(jié)局；亞臨床甲亢通常不需要治療，需要排除非甲狀腺疾病和妊娠甲狀腺毒癥的可能性。對甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陽性者的觀察性研究中，雖然已證實對產(chǎn)婦和胎兒有不利影響，但迄今沒有足夠的數(shù)據(jù)證明補(bǔ)充甲狀腺激素可以改善此結(jié)局。因此，需要進(jìn)一步隨機(jī)對照實驗來觀察甲狀腺功能正常的自身免疫性甲狀腺疾病、亞臨床甲狀腺功能減退癥、單純低甲狀腺素血癥的妊娠婦女藥物治療的作用?，F(xiàn)有的實踐指南提供了安全框架，各種指南之間有相似之處也有不同之處，證明我們目前對妊娠甲狀腺疾病的認(rèn)識存在差距。