金黃色葡萄球菌抗生素耐藥研究進(jìn)展

藍(lán)素桂,李治蓉,蘇愛秋,彭燕鴻,廖燕科,劉雪梅,譚強(qiáng)

(廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,廣西 南寧,530200)

金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)為革蘭氏陽性菌,廣泛分布于自然界、動(dòng)物和人的體表以及與外界相通的腔道中(如鼻腔等)[1],是醫(yī)院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一[2]。常見的S.aureus感染性疾病如毛囊炎、癤瘡、膿皰、乳腺炎、傷口感染和葡萄球菌燙傷皮膚綜合征等,而更嚴(yán)重的感染性疾病如菌血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染以及中毒性休克綜合征等[3]。前抗生素時(shí)代S.aureus菌血癥患者的致死率超過80%[4]。20世紀(jì)40年代初,青霉素的發(fā)現(xiàn)極大地改善了S.aureus感染性疾病預(yù)后情況,但隨著青霉素的廣泛使用,出現(xiàn)了青霉素耐藥菌株[5]。這些耐藥菌株產(chǎn)生青霉素酶可水解青霉素β泛內(nèi)酰胺環(huán),導(dǎo)致青霉素失去活性。

耐藥菌是指在長(zhǎng)期的抗生素選擇之后出現(xiàn)對(duì)相應(yīng)抗生素產(chǎn)生耐受能力的菌株。細(xì)菌耐藥性是指細(xì)菌多次與藥物接觸后,對(duì)藥物的敏感性減小甚至消失,致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低甚至無效。耐藥菌株的出現(xiàn)增加了感染性疾病治愈的難度。耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林于1959年應(yīng)用于臨床,到1961年JEVONS便首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)[6]。MRSA感染從發(fā)現(xiàn)至今幾乎遍及全球,易感人群也遍及所有年齡段[7]。

為解決不斷出現(xiàn)的耐藥性問題,科學(xué)家們對(duì)新型抗菌藥物投入大量的研究,四環(huán)素、頭孢菌素和其他天然的、半合成的和合成的抗菌素相繼被開發(fā)出來[8]。而在大多數(shù)常見S.aureus感染性疾病發(fā)病率和死亡率得到降低的同時(shí),出現(xiàn)十分嚴(yán)重的S.aureus抗生素耐藥問題。根據(jù)ATLAS平臺(tái)(https://atlas-surveillance.com/#/login)的抗生素耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),總結(jié)分析2005～2018年全球S.aureus對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥情況(表1),S.aureus幾乎對(duì)所有抗生素都產(chǎn)生了不同程度的耐藥性,這正是全球所面臨的抗生素耐藥的現(xiàn)狀。

表1 2005—2018年全球S.aureus對(duì)抗生素的耐藥情況

抗生素耐藥增加了臨床上S.aureus感染性疾病的治療難度和風(fēng)險(xiǎn),增加了患者因長(zhǎng)期住院而產(chǎn)生的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時(shí)也增加了全球的衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。另外,抗生素耐藥也是S.aureus感染性疾病患者死亡率增加的重要原因。研究數(shù)據(jù)表明,在美國(guó),超過80 000例侵入性感染和每年超過11 000例死亡是MRSA引起的[9-10]。預(yù)計(jì)到2050年,抗生素耐藥性將導(dǎo)致約3億人死亡,給全球經(jīng)濟(jì)造成高達(dá)100萬億美元的損失[11]。

本文主要對(duì)S.aureus的抗生素耐藥機(jī)制、產(chǎn)生原因及對(duì)策進(jìn)行綜述,為抗菌藥物的規(guī)范使用和減少抗生素耐藥的新藥研究提供理論指導(dǎo),同時(shí)也為抗生素耐藥性應(yīng)對(duì)策略的制定提供一些新的思路。

1 S.aureus抗生素耐藥機(jī)制研究

1.1 細(xì)胞壁相關(guān)的耐藥機(jī)制

S.aureus細(xì)胞壁主要由肽聚糖骨架、四肽側(cè)鏈和五肽交聯(lián)橋組成。對(duì)于敏感型S.aureus,抗生素通過特異性地與細(xì)胞壁合成過程中五肽末端的D-Ala-D-Ala殘基結(jié)合,阻礙S.aureus細(xì)胞壁合成過程中的轉(zhuǎn)糖基或(和)轉(zhuǎn)肽作用,抑制細(xì)胞壁合成,導(dǎo)致S.aureus無法生長(zhǎng)或死亡,從而使抗生素發(fā)揮抗菌作用。而在耐藥S.aureus中,通過增加D-Ala-D-Ala殘基數(shù)量合成大量的肽聚糖,導(dǎo)致細(xì)胞壁增厚、形狀不規(guī)則。L-谷氨酰胺在五肽橋上的酰胺化作用減少,使肽聚糖鏈的交聯(lián)也減少,從而有更多的D-Ala-D-Ala殘基與抗生素結(jié)合,結(jié)合后的抗生素進(jìn)一步阻礙藥物分子到達(dá)細(xì)胞膜上的作用靶點(diǎn),最終形成對(duì)藥物的抵抗作用,如圖1-a所示[12-13]。此機(jī)制多見于S.aureus對(duì)糖肽類抗生素(如萬古霉素、替考拉寧等)的耐藥性。

a-細(xì)胞壁相關(guān)的耐藥機(jī)制；b-組蛋白傳導(dǎo)系統(tǒng)作用機(jī)制；c.-多藥外排泵；d-β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生及其對(duì)青霉素的滅活過程

1.2 生物膜耐藥機(jī)制

細(xì)菌生物膜的形成是抗生素治療細(xì)菌感染性疾病失敗的主要原因[14]。細(xì)菌生物膜對(duì)抗生素的耐藥性通常是游離菌的10～1 000倍[15-16]。S.aureus生物膜的形成涉及到多種基因的表達(dá)和調(diào)控,S.aureus分泌的多糖胞間黏附素(polysaccharide intercellular adhesin,PIA)是其生物膜形成過程中細(xì)菌聚集階段必須的也是最重要因子,PIA 合成主要由ica操縱子編碼,具體包括icaR(調(diào)節(jié)基因)及串聯(lián)存在的icaA、icaD、icaB、icaC基因[17]。

S.aureus生物膜耐藥機(jī)制較復(fù)雜,且不同機(jī)制之間存在協(xié)同作用。分泌的胞外聚合物形成致密的天然屏障,阻礙抗生素向菌膜內(nèi)部滲透,降低了菌膜內(nèi)部藥物濃度。同時(shí),菌膜中的滅活酶可水解進(jìn)入的抗生素,使抗生素失活[18]。另外,被包裹在菌膜深層的S.aureus細(xì)胞代謝速率減慢甚至進(jìn)入休眠狀態(tài),因此菌株對(duì)繁殖期殺菌劑的抗性也會(huì)增強(qiáng)[19]。

S.aureus生物膜耐藥機(jī)制及其相應(yīng)的治療藥物在不斷的進(jìn)行研究。近年來研究發(fā)現(xiàn),組蛋白對(duì)S.aureus生物膜具有活性。如圖1-b所示[20],組蛋白與ApsS的負(fù)離子環(huán)結(jié)合,激活了編碼aps系統(tǒng)傳感器和調(diào)節(jié)蛋白的ApsS和apsR基因,vraFG轉(zhuǎn)運(yùn)基因介導(dǎo)的aps調(diào)控抗性機(jī)制被激活,從而對(duì)S.aureus生物膜產(chǎn)生活性。這研究結(jié)果對(duì)開發(fā)針對(duì)耐藥菌株生物膜形式的抗菌藥物具有重要意義。

1.3 外排泵耐藥機(jī)制

外排泵也稱外排蛋白,是細(xì)菌將胞內(nèi)的藥物或毒性物質(zhì)排出胞外的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),在外排過程中需要進(jìn)行質(zhì)子交換或水解ATP提供能量,如圖1-c所示。外排泵耐藥機(jī)制是引起S.aureus對(duì)四環(huán)素類抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制。外排泵的編碼基因位于染色體或質(zhì)粒中,外排泵通過作用底物誘導(dǎo)編碼基因在耐藥菌中超表達(dá)。根據(jù)外排泵氨基酸序列的同源性可分為ATP結(jié)合盒超家族(ABC)、主要易化子超家族(MFS)、多藥及毒性化合物外排家族(MATE)、小多重耐藥家族(SMR)和耐藥節(jié)結(jié)化細(xì)胞分化家族(RND)。在S.aureus中,染色體或質(zhì)粒編碼的外排泵超過15個(gè)(圖2)[2,21-22]。S.aureus對(duì)四環(huán)素類抗生素的耐藥主要由MFS家族外排蛋白負(fù)責(zé)。Tet蛋白是MFS中研究最清楚的蛋白,由tet基因負(fù)責(zé)編碼,可將四環(huán)素泵出胞外,降低了細(xì)胞內(nèi)藥物濃度,從而保護(hù)了胞內(nèi)的核糖體,導(dǎo)致S.aureus產(chǎn)生耐藥性[23-24]。

圖2 S.aureus四類多藥外排泵

1.4 產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶耐藥機(jī)制

S.aureus可通過產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶,破壞各種抗菌藥物(如四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類抗生素,包括半合成青霉素類和頭孢菌素類等)使其失去活性。目前主要發(fā)現(xiàn)的滅活酶或鈍化酶有β-內(nèi)酰胺酶類、氨基糖苷類滅活酶、紅霉素類鈍化酶、氯霉素?；D(zhuǎn)移酶等。β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生及其對(duì)青霉素的滅活過程如圖1-d所示[19],DNA結(jié)合蛋白Blal與操作區(qū)段結(jié)合,抑制了blaZ和blaR1-blal RNA的轉(zhuǎn)錄,在沒有青霉素的情況下,β-內(nèi)酰胺酶的表達(dá)水平較低。當(dāng)青霉素存在時(shí),青霉素與跨膜傳感器BlaR1結(jié)合,刺激BlaR1自催化激活,激活的BlaR1直接或間接(通過另一種蛋白BlaR2)將Blal裂解成非活性片段,blaZ和BlaR1-Blal開始轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)被blaZ編碼的β-內(nèi)酰胺酶水解,青霉素失去活性[19]。

氨基糖苷類修飾酶的失活是S.aureus對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的主要機(jī)制。在氨基糖苷類修飾酶中,乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)、磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)和核苷酸轉(zhuǎn)移酶(ANT)尤其是腺苷轉(zhuǎn)移酶是臨床重要的耐藥相關(guān)酶。AAC以乙酰輔酶A為供體,乙酰化氨基糖苷類藥物1,3,61,21位氨基,而APH和ANT均以ATP為供體,APH作用于氨基糖苷類藥物的31位—OH和4位(潮霉素)、311位和6位(鏈霉素)—OH,ANT作用于氨基糖苷類藥物211、41位—OH和311位、9位(大觀霉素)使之磷酸化,從而使氨基糖苷類藥物鈍化[25-27]。

1.5 代謝途徑、作用靶位改變耐藥機(jī)制

代謝途徑、作用靶點(diǎn)的改變也是S.aureus對(duì)抗生素常見的耐藥機(jī)制?？股刈饔冒形幻傅幕虬l(fā)生突變,會(huì)導(dǎo)致抗菌藥物的作用降低,如 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物作用靶位改變。青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)是細(xì)菌細(xì)胞膜的幾種蛋白質(zhì)分子與青霉素結(jié)合形成的相對(duì)穩(wěn)定化合物,是β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要靶點(diǎn)。PBPs是細(xì)胞壁肽聚糖合成的必要酶,PBPs的改變是引起S.aureus對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因。青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)與肽聚糖末端結(jié)構(gòu)D-丙氨酰相似,可以競(jìng)爭(zhēng)性地與酶的活性中心共價(jià)鍵結(jié)合,抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶所催化的交聯(lián)反應(yīng),破壞S.aureus細(xì)胞壁的形成,從而引起溶菌作用,導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡。當(dāng)PBPs發(fā)生基因突變時(shí),β-內(nèi)酰胺類抗生素與其目標(biāo)PBPs之間的親和力喪失,藥物無法與作用部位結(jié)合,從而導(dǎo)致S.aureus耐藥性的產(chǎn)生[28-29]。S.aureus對(duì)喹諾酮類抗生素主要耐藥機(jī)制也是作用靶位的改變。喹諾酮類藥物對(duì)S.aureus的主要作用靶點(diǎn)是DNA旋轉(zhuǎn)酶,當(dāng)S.aureus長(zhǎng)期與藥物接觸的過程中抗藥位點(diǎn)發(fā)生突變,降低了靶標(biāo)(DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)對(duì)喹諾酮類藥物的親和力,從而產(chǎn)生耐藥[30]。該種耐藥機(jī)制對(duì)抗菌藥物特異性較差,使臨床有效藥物的選擇難度加大。

2 S.aureus抗生素耐藥產(chǎn)生原因分析

S.aureus耐藥菌株的產(chǎn)生既是自然選擇的結(jié)果,也是人為因素(如抗菌藥物的使用)作用強(qiáng)化的結(jié)果(圖3)。適者生存是自然界的法則,S.aureus勢(shì)必會(huì)朝著有利于自己生存的方向進(jìn)化。但隨著抗菌藥物的使用,耐藥性變得越來越復(fù)雜。細(xì)菌獲得的抗性基因可以通過遺傳穩(wěn)定地傳遞給下一代,甚至可以通過水平基因轉(zhuǎn)移傳播給其他細(xì)菌[31]。

圖3 S.aureus自然選擇作用介導(dǎo)耐藥產(chǎn)生示意圖

2.1 自然選擇結(jié)果

影響自然選擇的因素有多種,比如細(xì)菌種群間的生存斗爭(zhēng),細(xì)菌個(gè)體與群體之間的斗爭(zhēng)以及生存環(huán)境的斗爭(zhēng),包括陽光(紫外線等)、本身就具有良好殺菌或抑制微生物功能的物質(zhì)(如部分帶有特定基團(tuán)的有機(jī)化合物、一些無機(jī)金屬材料及其化合物、部分礦物質(zhì)等)和天然抗生素(微生物分泌代謝產(chǎn)物)等。在各種因素的壓迫下,細(xì)菌為了生存,不斷發(fā)生變異改變自身的機(jī)能來適應(yīng)其不斷變化的生存環(huán)境。此外,細(xì)菌還可以通過質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子的水平轉(zhuǎn)移獲得其他物種的外源抗性基因,從而導(dǎo)致抗性變異的進(jìn)一步發(fā)展。變異菌株再循環(huán)將這些特性遺傳給下一代,下一代就有更多的具有抗性的個(gè)體,經(jīng)過長(zhǎng)期的自然選擇,有些細(xì)菌就可以耐受生存環(huán)境中各種壓迫因素的影響。S.aureus對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥的原因之一是自然選擇的結(jié)果。在沒有使用人工合成抗生素之前,S.aureus在不斷的自然進(jìn)化中對(duì)不利于它生存的物質(zhì)已有一定的抗性能力。青霉素、衣霉素等天然抗生素是一些特定的微生物為了生存競(jìng)爭(zhēng)獲得優(yōu)勢(shì)而分泌的次級(jí)代謝產(chǎn)物,以抑制其他微生物的生長(zhǎng)。經(jīng)過長(zhǎng)期的接觸,S.aureus對(duì)這些天然抗生素就產(chǎn)生一定的抗性,如野生型葡萄球菌對(duì)新生霉素的天然抵抗[32]。

2.2 抗生素使用引起

抗生素的不斷開發(fā)及其過度使用甚至是濫用是S.aureus產(chǎn)生耐藥性的重要原因[33]。臨床上不必要或不適當(dāng)?shù)奶幏娇股?、?jiān)持用抗生素治療非細(xì)菌性感染、患者未按照處方完成整個(gè)抗生素療程以及病人濫用抗生素等都是S.aureus對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因?？股氐膹V泛應(yīng)用使S.aureus的適應(yīng)能力比以往任何時(shí)候都要強(qiáng)大。一種新的抗生素被開發(fā)出來應(yīng)用于臨床上,對(duì)其耐藥的S.aureus菌株很快就會(huì)產(chǎn)生。從第一種磺胺類抗菌劑到第一代抗生素(青霉素),以及后來的β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類等各種高效抗菌藥物[34]抗生素的作用靶點(diǎn)從葉酸代謝過程(磺胺類),到細(xì)胞壁的生物合成(青霉素、磷霉素、衣霉素、雷莫拉寧、萬古霉素等)、蛋白質(zhì)的生物合成(四環(huán)素類、氨基糖苷類抗生素)以及DNA和RNA的復(fù)制(利福平、環(huán)丙沙星等)等已遍及S.aureus的整個(gè)生長(zhǎng)繁殖過程(圖4)[35]。S.aureus通過與抗生素作用靶點(diǎn)密切相關(guān)的變異過程而獲得了耐藥性。新型抗生素的開發(fā)速度已經(jīng)趕不上耐藥菌株產(chǎn)生的速度[36]。

圖4 S.aureus中抗生素作用靶點(diǎn)

2.3 消毒劑使用引起

消毒劑是抑制或殺滅傳播媒介上病原微生物,使其達(dá)到無害化要求的化學(xué)制劑。消毒劑作為切斷感染疾病傳播途徑、減少交叉感染的傳統(tǒng)重要手段,在醫(yī)療衛(wèi)生等眾多領(lǐng)域得到了廣泛使用。按其效果分類可分為高效消毒劑(如過氧化氫、二氧化氯、過氧化氫銀離子消毒劑等)、中效消毒劑(如碘類消毒劑、酒精等)和低效消毒劑(如胍類消毒劑、季胺鹽消毒劑等)3類。由于消毒劑不像藥物般具有一定的專一性,往往是起到預(yù)防感染的作用而使用于公共物品或公共場(chǎng)所中,對(duì)整個(gè)自然環(huán)境微生物都有一定的作用,再加上消毒劑的處理不當(dāng)甚至是濫用等問題,長(zhǎng)此以往,S.aureus已經(jīng)對(duì)消毒劑具有一定的適應(yīng)能力,導(dǎo)致其對(duì)消毒劑敏感性下降甚至出現(xiàn)抵抗增強(qiáng)的現(xiàn)象。這種抵抗機(jī)理與抗生素耐藥機(jī)制具有一定的相似性(如滲透屏障、外排作用等,如圖5)所示[37],可導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗生素出現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象。S.aureus對(duì)消毒劑敏感性降低的問題在很早以前就已經(jīng)有報(bào)道,雖然目前消毒劑在適宜的濃度下仍然保持其殺菌的能力,但相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn),非致死濃度消毒劑能引起S.aureus對(duì)抗生素產(chǎn)生交叉耐藥現(xiàn)象[38]。由此可見,消毒劑也是S.aureus對(duì)抗生素耐藥性產(chǎn)生的重要原因。

圖5 消毒劑抵抗與抗生素耐藥性的關(guān)聯(lián)示意圖

2.4 抗菌中藥使用引起

具有抗菌活性成分的抗菌中藥在臨床上的應(yīng)用已有幾千年的歷史,由于其來源廣泛,安全性高,毒性小,同時(shí)具有與化學(xué)藥不同的抗菌機(jī)制,已成為細(xì)菌耐藥性研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。相比化學(xué)藥來說,抗菌中藥多為復(fù)方組分,各成分之間具有一定相互關(guān)系,通常表現(xiàn)為整體量效作用,而不是簡(jiǎn)單作用于某個(gè)單一的靶點(diǎn),故一直被認(rèn)為不容易產(chǎn)生耐藥性[39]。抗菌中藥和其他中藥一樣,它們的臨床運(yùn)用目的主要是通過調(diào)節(jié)患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡等產(chǎn)生療效,而不是單純地用來殺死病原菌。因此多數(shù)情況下,抗菌中藥的臨床處方用量往往沒有達(dá)到病原菌的致死劑量,這導(dǎo)致整個(gè)療程中,患者體內(nèi)病原菌可能沒有被殺死而使它們能夠適應(yīng)抗菌中藥并出現(xiàn)對(duì)抗生素的交叉耐藥。近期研究發(fā)現(xiàn)黃連能引起細(xì)菌對(duì)抗生素的交叉耐藥和對(duì)消毒劑產(chǎn)生藥物抵抗。另外,抗生素和消毒劑的使用同樣能降低細(xì)菌對(duì)黃連的敏感性[40]。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明,大量抗菌中藥的藥渣隨意地排放至自然界,也是有可能誘導(dǎo)環(huán)境中細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生交叉耐藥。因此,抗菌中藥的使用也是S.aureus對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥的潛在因素。

總之,抗生素耐藥性的產(chǎn)生可能是上述某種原因單獨(dú)所致,但更多的是幾種原因共同作用的結(jié)果,特別是抗生素交叉耐藥性的產(chǎn)生。因此,細(xì)菌耐藥性對(duì)策的制定和實(shí)施尤為重要。

3 細(xì)菌耐藥性對(duì)策

包括S.aureus耐藥在內(nèi)的細(xì)菌耐藥性對(duì)全球公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重威脅。為了應(yīng)對(duì)這一持久的威脅,世界各國(guó)紛紛以盡量減少抗菌素耐藥性的發(fā)展和傳播、確保研究開發(fā)有效抗菌素為主要戰(zhàn)略目標(biāo),制定了相關(guān)的國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃,目前發(fā)布并實(shí)施的國(guó)家有74個(gè),表2列出了部分國(guó)家主要戰(zhàn)略目標(biāo)。

表2 各國(guó)應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性的行動(dòng)計(jì)劃

各國(guó)抗菌藥物的規(guī)范使用是抗擊耐藥性威脅的重要舉措?？股睾拖緞┦鞘澜绺鲊?guó)使用最多的抗菌藥物,因此抗生素和消毒劑的規(guī)范使用對(duì)細(xì)菌耐藥性的防控、耐藥機(jī)制研究以及新型抗菌藥物的開發(fā)都具有重大意義。各國(guó)在制定行動(dòng)計(jì)劃時(shí)也將抗菌藥物的規(guī)范使用列為主要目標(biāo),如中國(guó)明確指出全國(guó)二級(jí)以上醫(yī)院基本建立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理機(jī)制,使醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要耐藥菌增長(zhǎng)率得到有效控制。英國(guó)通過國(guó)家政策和指導(dǎo)來規(guī)范醫(yī)生處方行為,要求醫(yī)生不得給患有感冒,咳嗽、扁桃體發(fā)炎、咽喉痛等癥狀的非適應(yīng)癥患者開具抗生素處方。由于疾病種類及其復(fù)雜程度不同,就診對(duì)象及需求也存在差異,因此還制定了多層次抗生素用藥指南。

由于目前新型抗生素的研發(fā)處于瓶頸階段,抗菌中藥為預(yù)防和控制耐藥細(xì)菌感染提供了新的思路,這對(duì)使用抗菌中藥的國(guó)家來說是一個(gè)很好的機(jī)遇也是個(gè)重大的挑戰(zhàn)。在中國(guó),黃連、黃柏、魚腥草、五倍子、金銀花等一百多種抗菌中草藥在S.aureus感染疾病的治療中廣泛運(yùn)用。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的發(fā)展,為滿足患者的需求,很多中醫(yī)院都設(shè)有中藥代煎的服務(wù),醫(yī)院必定會(huì)因此而產(chǎn)生一定量的抗菌中藥殘?jiān)?而針對(duì)抗菌中藥殘?jiān)奶幚砟壳吧形从幸粋€(gè)統(tǒng)一的方法。醫(yī)院本就是感染菌株的聚集地,如果抗菌中藥殘?jiān)貌坏接行У奶幚砘螂S意丟到環(huán)境中,其殘留的低于病原菌致死劑量的藥物濃度存在誘導(dǎo)病原菌產(chǎn)生抗生素耐藥的隱患。因此,抗菌中藥的規(guī)范使用應(yīng)該引起足夠重視,需要制定出相關(guān)的政策規(guī)范抗菌中藥的使用,使抗菌中藥殘?jiān)玫接行幚?。這也是應(yīng)對(duì)全球耐藥性威脅的重要策略。同時(shí),包括中國(guó)在內(nèi)的抗菌中藥使用國(guó)家應(yīng)該積極開展抗菌中藥介導(dǎo)抗生素耐藥的機(jī)制研究,為遏制細(xì)菌耐藥性的進(jìn)一步發(fā)展提供更加完善成熟的理論研究基礎(chǔ)。另外,加大抗生素耐藥機(jī)制研究的科研投入,充分了解耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制,特別是抗生素與消毒劑交叉耐藥機(jī)制,是新藥開發(fā)的前提。新一代的抗菌藥物既要有效地抗擊各類病原菌,又要有效地降低它們產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì),這是新型抗菌藥物研發(fā)的一個(gè)前所未有的重大挑戰(zhàn)。

4 結(jié)語

細(xì)菌耐藥性對(duì)全球人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。目前對(duì)抗生素耐藥機(jī)制、耐藥原因及對(duì)策的深入研究已迫在眉睫。S.aureus對(duì)抗生素主要耐藥機(jī)制有細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)改變、生物膜的形成、外排泵主動(dòng)排出、產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶和代謝途徑及作用靶位的改變等。而耐藥性產(chǎn)生的原因既有自然因素,也有人為因素。人為因素包括抗菌藥物(抗生素、消毒劑等)的過度使用甚至是濫用以及抗菌中藥殘?jiān)灰?guī)范處理等。耐藥性的產(chǎn)生加速了后抗生素時(shí)代的到來。為減少耐藥性的出現(xiàn),各國(guó)除了實(shí)施各自國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃,規(guī)范抗菌藥物的使用等策略之外,更需要加大對(duì)耐藥性機(jī)制,特別是交叉耐藥性機(jī)制研究的科研投入。另外,抗菌中藥作為預(yù)防和控制耐藥細(xì)菌感染的新資源,在規(guī)范其使用的同時(shí),應(yīng)加大抗菌中藥對(duì)耐藥菌逆轉(zhuǎn)作用及其機(jī)制的研究,為新型抗菌藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)?？傊?解決細(xì)菌耐藥性問題需要全球人類共同努力與齊心奮戰(zhàn)。