石吊蘭化學(xué)成分和藥理作用的研究進展及其質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測

周坤 謝家麗 李勇軍 王永林 張旭 劉春花

摘 要 目的：了解石吊蘭的化學(xué)成分和藥理作用的研究進展，為石吊蘭質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的篩選和質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。方法：對石吊蘭的化學(xué)成分和藥理作用的研究進行歸納與總結(jié)，并結(jié)合中藥Q-marker概念，從化學(xué)成分特有性、有效性、可測性、入血成分等方面對其Q-marker進行預(yù)測分析。結(jié)果與結(jié)論：石吊蘭的主要化學(xué)成分包括黃酮類、揮發(fā)油、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、植物甾醇類和三帖皂苷類等;其藥理作用有抗菌、抗炎、保肝、止咳祛痰、平喘鎮(zhèn)靜、降血壓、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤以及抗過敏等。根據(jù)Q-marker核心概念，可將單一成分石吊蘭素、木通苯乙醇苷B和isonuomioside A作為石吊蘭的Q-marker，將黃酮類、苯乙醇苷類、三萜皂苷類作為石吊蘭Q-marker篩選的備選物質(zhì)。

關(guān)鍵詞 石吊蘭;化學(xué)成分;藥理作用;質(zhì)量標(biāo)志物;質(zhì)量控制

石吊蘭為苦苣苔科植物吊石苣苔Lysionotus pauciflorus Maxim.的干燥地上部分，又名為石豇豆、石澤蘭、巖豇豆、巖頭三七等，始載于《植物名實圖考》;其味苦、性溫，歸肺經(jīng)，具有化痰止咳、軟堅散結(jié)的功效，常用于治療咳嗽痰多、瘰疬痰核等[1]。我國南方石吊蘭野生資源分布十分廣泛，在四川、貴州、廣西、廣東、福建、浙江、江蘇及云南東部等地區(qū)有大量分布，在陜西南部和甘肅南部等西北地區(qū)也有少量分布[2]。石吊蘭在貴州全省均有分布，且野生資源豐富，是該地區(qū)少數(shù)民族（如苗族、布依族）的常用藥;苗族人常用石吊蘭治療疾病[3-4]。據(jù)《中藥大辭典》記載，石吊蘭生長于海拔300～2 000 m的丘陵、山地林中或陰暗的石巖上或樹上[5]。近年來，隨著對石吊蘭各方面的深入研究，其化學(xué)成分、藥理作用及應(yīng)用開發(fā)備受關(guān)注，但在質(zhì)量控制與評價方面的研究還不足。因此，本文對石吊蘭的化學(xué)成分和藥理作用進行綜述，并根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）概念，從化學(xué)成分特有性、有效性、可測性、入血成分等方面對石吊蘭的Q-marker進行預(yù)測分析，為其Q-marker的篩選和質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

1 化學(xué)成分

石吊蘭含有多種化學(xué)成分，主要包括黃酮類、揮發(fā)油類、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、植物甾醇類和三萜皂苷類等，還有蛋白質(zhì)以及微量元素等成分[6-18]。

1.1 黃酮類

黃酮類化合物是石吊蘭中主要活性成分之一，其基本母核為2-苯基色原酮（骨架結(jié)構(gòu)見圖1）。石吊蘭中黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)類型主要以黃酮類（Ⅰ）、黃酮醇類（Ⅱ）、黃酮苷類（Ⅲ～Ⅹ）為主，其化合物名稱及取代基見表1。

1.2 揮發(fā)油類

李計龍等[8]用有機溶劑-水蒸氣蒸餾法提取石吊蘭揮發(fā)油，用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS）進行測定，分離鑒定出57種揮發(fā)油成分，占揮發(fā)油總量的85.334%;其中主要化合物為芳樟醇、1-辛烯-3-醇、己醛、苯乙醛、2-羥基苯甲酸甲基酯、3-辛醇、二異丁基鄰苯二甲酸酯、反式-金合歡烯等。此外，Wen等[9]采用硅膠柱等多種層析分離手段從石吊蘭全草中分離出3個揮發(fā)油成分：3，10-二羥基烏索烯、鄰苯二甲酸二丁酯和3′，5′-二甲氧基-4-羥基順式二苯乙烯。

1.3 苯乙醇苷類和苯甲醇苷類

苯乙醇類化合物也是石吊蘭主要活性成分之一，其是一類含有羥基、甲氧基取代苯乙基和羥基、甲氧基取代肉桂酞基，以中心葡萄糖為母核的含有酯鍵及氧苷鍵的化合物[10]。根據(jù)研究報道，從石吊蘭中分離出43個苯乙醇苷類化合物[11-13]，見表2;還分離得到苯甲醇苷類化合物，如鹽生肉蓯蓉苷B、peroxy green 1（PG1）[11]。

1.4 三萜皂苷類和植物甾醇類

閆文義等[14]從石吊蘭中分離得到6種三萜類化合物，分別為熊果酸、3-epipomolic acid、3-epiursolic acid、3-表齊墩果酸、馬尾柴酸、scutellaric acid。此外，還有研究者從石吊蘭中發(fā)現(xiàn)了β-谷甾醇[15-16]。

1.5 其他化合物

除上述化合物外，Zhang等[17]從石吊蘭中分離出新的烏頭烷倍半萜化合物。陳林等[18]用索式提取法提取石吊蘭的脂肪酸，發(fā)現(xiàn)其含有飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、飽和烷烴、維生素、蛋白質(zhì)、多糖以及無機物等成分。

2 藥理作用

石吊蘭是我國傳統(tǒng)民族藥，具有抗菌、抗炎、保肝、止咳祛痰、平喘鎮(zhèn)靜、降壓、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤以及抑制過敏反應(yīng)等藥理作用[19-38]。

2.1 抗菌、抗炎及保肝

徐垠等[19]研究發(fā)現(xiàn)，200 μg/mL的石吊蘭素具有顯著的抗結(jié)核桿菌作用，且無明顯不良反應(yīng)。為了進一步研究石吊蘭素的抗結(jié)核桿菌作用，張青等[20]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，石吊蘭素可增加敏感藥物的殺菌活性，同時也可抑制敏感藥物的耐藥性，推測其可能具有調(diào)理、修復(fù)損傷肺部組織的作用，從而加速有害物質(zhì)代謝。Teng等[21]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭素可保護人肺泡上皮細(xì)胞免受金黃色葡萄球菌的侵害，同時也可保護小鼠免受金黃色葡萄球菌引起的肺炎的侵害。孫利華[22]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭對頸部淋巴結(jié)核有一定的療效。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，石吊蘭也具有抗炎、保肝作用[23]，同時其活性成分毛蕊花糖苷對四氯化碳誘導(dǎo)的肝毒性有保護作用[2]。

2.2 止咳袪痰、平喘鎮(zhèn)靜

石吊蘭水煎劑具有鎮(zhèn)咳作用，可達到袪痰的療效;同時對因組胺吸入而導(dǎo)致哮喘的豚鼠，也有一定的鎮(zhèn)靜作用[24]。孟雪飛等[25]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭的乙酸乙酯提取物具有止咳化痰的作用，可以抑制由濃氨水、二氧化硫誘發(fā)的小鼠咳嗽，也可以增加小鼠氣管中的酚紅含量。

2.3 降血壓、降血脂及抗動脈粥樣硬化

石吊蘭素靜脈或肌內(nèi)注射均可使血壓明顯降低[26]。彭罡等[27]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭脂肪酸對高酯血癥模型小鼠的血脂代謝有一定的影響，并可抑制膽固醇的吸收，進而降低血清中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TC/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和LDL-C/HDL-C水平，顯著升高HDL-C水平，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。廖偉鋒等[28]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭素具有降低動脈血壓的作用，且降低收縮壓的作用強于降低舒張壓，其機制可能是石吊蘭素激動中樞α腎上腺素受體的作用強于激動中樞β腎上腺素受體的作用。此外，陳清維等[29]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭還具有活血化瘀的作用，與其他中藥（如地龍、僵蠶、魚腥草、矮地茶等）聯(lián)用，對慢性肺源性心臟病急性發(fā)作有良好的療效。

2.4 抗腫瘤

石吊蘭可抑制腫癌細(xì)胞的生長[30]。胡曉等[31]采用石吊蘭醇提液對荷S180實體瘤小鼠進行體內(nèi)抗腫瘤實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該醇提液可以恢復(fù)小鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù);其機制可能是通過刺激小鼠T細(xì)胞產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素2（IL-2），從而殺傷腫瘤及異常增生細(xì)胞。

2.5 抑制過敏反應(yīng)

Zhang等[32]在石吊蘭中分離得到一種黃酮類化合物二氫楊梅素（DMY），并發(fā)現(xiàn)其可以上調(diào)小鼠直腸溫度、抑制腹瀉的發(fā)生，降低血清特異性免疫蛋白E（IgE）、組胺以及肥大細(xì)胞蛋白酶1的水平，促使卵清蛋白致過敏的小鼠體內(nèi)分泌IL-10;其作用機制可能是通過阻斷IgE與肥大細(xì)胞IgE的高親和力受體的相互作用，從而減輕過敏反應(yīng)。張亞芬[33]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭素也具有緩解小鼠食物過敏反應(yīng)的作用，其機制可能與降低肥大細(xì)胞干細(xì)胞生長因子（c-Kit）受體表達有關(guān)。

2.6 其他作用

石吊蘭總多酚能有效地清除血液中的自由基[34]。茍體忠等[35]對石吊蘭總多酚進行了體外抗氧化活性的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其具有較強的還原能力，對羥自由基的清除能力均強于維生素C。付正偉[36]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭可以抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）模型大鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-17等促炎因子的表達，從而減輕其關(guān)節(jié)腫脹，改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀;同時可下調(diào)AA模型大鼠體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）、IL-17的水平，抑制炎癥反應(yīng)，減少關(guān)節(jié)軟骨的損失。此外，陳林[37]研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭乙酸乙酯提取物有較強的抑制α-葡萄糖苷酶的活性作用。Li等[38]通過人肝微體進行體外試驗，結(jié)果顯示，石吊蘭素可抑制體內(nèi)藥物代謝酶細(xì)胞色素P450 （CYP）3A4、CYP 2C19和CYP 2C8的酶活性。

3 石吊蘭的Q-marker預(yù)測分析

石吊蘭含有多種化學(xué)成分，但在2020年版《中國藥典》（一部）中，石吊蘭僅以單一成分石吊蘭素作為含量測定的指標(biāo)[1]。中藥具有多成分作用于多靶點的特點，僅以單一成分作為質(zhì)控指標(biāo)存在一定局限性，也難以反映石吊蘭的整體藥用價值。2016年劉昌孝院士提出了Q-marker的新概念，其宗旨在于提高中藥及其產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[39]。中藥Q-marker是在中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的，與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，可作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)志物質(zhì)進行質(zhì)量控制[39-40]。因此，筆者通過文獻分析，對石吊蘭的質(zhì)量客觀科學(xué)地進行評價，以求建立對其更科學(xué)、合理的質(zhì)量控制方法。

3.1 基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性證據(jù)的石吊蘭Q-marker預(yù)測分析

中藥化學(xué)成分復(fù)雜多樣，一種中藥含有多種化學(xué)成分，且不同中藥可能含有同種化學(xué)成分[41]。在明確中藥的化學(xué)成分的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥材中具有代表性、特有性的化學(xué)成分來進一步控制中藥的質(zhì)量是科學(xué)的、合理的。因此，從植物親緣學(xué)入手探討石吊蘭的化學(xué)成分，進行石吊蘭Q-marker預(yù)測分析，對提高其質(zhì)量控制水平具有重要意義。

石吊蘭為苦苣苔科吊石苣苔屬植物，該屬植物在全球約30種，自印度北部、尼泊爾向東經(jīng)我國、泰國及越南北部到日本南部均有分布;而我國有28種、8變種，分布于秦嶺以南各省區(qū)，多數(shù)分布于云南、廣西、四川等省區(qū)[42]。吊石苣苔屬植物化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括黃酮類、揮發(fā)油、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、植物甾醇類和三萜皂苷類等化合物;其中黃酮類成分是吊石苣苔屬植物的主要有效成分，也是該屬植物的重要化學(xué)標(biāo)志物。從吊石苣苔屬植物全株均可分離出多種黃酮類化合物，其黃酮類母核以2-苯基色原酮為骨架，石吊蘭素是該屬植物中藥理活性顯著的黃酮類化合物。以吊石苣苔屬植物親緣關(guān)系及成分的差異和特有性為分析基礎(chǔ)，石吊蘭素可作為吊石苣苔屬藥用植物Q-marker的重要篩選對象。

3.2 基于化學(xué)成分與有效性相關(guān)證據(jù)的Q-marker預(yù)測分析

Q-marker是評價和控制中藥材有效性的主要指標(biāo)，因此必須與中藥材的有效性相結(jié)合。基于文獻分析發(fā)現(xiàn)，石吊蘭具有黃酮類、揮發(fā)油、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、植物甾醇類和三萜皂苷類化合物等成分[6-18]。按照Q-marker的核心概念要求，石吊蘭Q-marker預(yù)測可從成分與傳統(tǒng)功效、成分與傳統(tǒng)藥性、成分與新的藥效用途等方面進行分析，進一步確定石吊蘭的Q-marker。

3.2.1 成分與傳統(tǒng)功效的相關(guān)性 中藥的傳統(tǒng)功效是基于中醫(yī)理論為前提，經(jīng)過長期實踐對其臨床治療的高度總結(jié)，對中藥的臨床使用具有重要指導(dǎo)意義[43]。石吊蘭始載于《植物名實圖考》;2020年版《中國藥典》（一部）收載的石吊蘭具有化痰止咳、軟堅散結(jié)的功效，用于咳嗽痰多，瘰疬痰核等證[1]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物具有抗胃潰瘍、神經(jīng)保護、抗心肌缺血、降壓、改善學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能、保護生殖組織、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及降血糖等作用[44];苯乙醇苷類化合物具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、保肝、抗氧化、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、增強記憶等作用[45];三萜皂苷類化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗血吸蟲、增強免疫等作用[46]。由此可見，黃酮類、苯乙醇苷類及三萜皂苷類成分的藥理作用與石吊蘭傳統(tǒng)功效相一致，是石吊蘭傳統(tǒng)功效的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，也是石吊蘭Q-marker的重要篩選對象。

3.2.2 成分與傳統(tǒng)藥性的相關(guān)性 中藥的性味歸經(jīng)是中藥的基本屬性，也是中醫(yī)臨床運用中藥治療疾病的重要依據(jù)，因此應(yīng)作為Q-marker確定的依據(jù)之一[47]。石吊蘭味苦，性溫，歸肺經(jīng)[1]。根據(jù)中藥藥性理論，“苦味”的物質(zhì)基礎(chǔ)首先有苦味的味覺特征;同時苦味藥還具有“瀉、燥、堅”功能屬性[48]。張靜雅等[49]發(fā)現(xiàn)苦味藥含有黃酮類、萜類、苷類、生物堿類等化學(xué)成分?；谏鲜龇治觯跆m中的黃酮類、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、三萜皂苷類及揮發(fā)油類等成分應(yīng)該是其“性味”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，應(yīng)該將其作為石吊蘭Q-marker的重要篩選對象。

3.2.3 成分與新的藥效用途的相關(guān)性 從藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）中查詢發(fā)現(xiàn)，石吊蘭常作為復(fù)方制劑（感清糖漿、咳康含片、馬蘭感寒膠囊、蘭花咳寧片等）的主藥，用于感冒所致的咳嗽、咳喘、頭痛、發(fā)熱、流涕。苗醫(yī)常用石吊蘭治療結(jié)核?。ǚ谓Y(jié)核、頸淋結(jié)核）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)熱或風(fēng)寒感冒。研究發(fā)現(xiàn)，石吊蘭中的黃酮類化合物具有抗菌[19-21]、止咳祛痰、平喘鎮(zhèn)靜[24-25]、降血壓[26-29]、抗腫瘤[30-31]和抑制過敏反應(yīng)[32-33]的作用;苯乙醇苷類化合物具有抗炎、保肝[2，23]、清除自由基[34-35]和抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[36]的作用。因此，應(yīng)將黃酮類和苯乙醇苷類成分作為石吊蘭Q-marker的重要篩選對象。

3.3 基于化學(xué)成分可測性的Q-marker預(yù)測分析

化學(xué)成分可測性是中藥質(zhì)量評價中必不可少的環(huán)節(jié)，也是Q-marker確定的重要依據(jù)。根據(jù)上述分析，黃酮類、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、三萜皂苷類及揮發(fā)油類等成分是石吊蘭Q-marker的重要篩選對象。揮發(fā)油類成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，有單萜類、酯類、醇類及烯類等，難以進行分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定。關(guān)于石吊蘭中揮發(fā)油的研究較少，其不同的揮發(fā)油的構(gòu)效關(guān)系目前還不明確，且缺乏特異性和專屬性鑒定方法，不適合將其作為Q-marker。黃酮類、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類及三萜皂苷類等成分易用色譜進行定性和定量分析，且操作方便、可測定性高。

在選擇石吊蘭的Q-marker時，應(yīng)關(guān)注其有藥理活性、專屬性高且易測定的成分。張瑜等[13]采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（UPLC-MS/MS）測定了不同產(chǎn)地吊石苣苔中苯乙醇苷類成分含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，木通苯乙醇苷 B和isonuomioside A含量最高且有很好的活性。因此，石吊蘭中的黃酮類、苯乙醇苷類（如木通苯乙醇苷B、isonuomioside A）和三萜皂苷類可以作為石吊蘭Q-marker的重要標(biāo)志物。

3.4 基于可入血成分的Q-marker預(yù)測分析

中藥中含有多種化學(xué)成分，一種中藥可能含有數(shù)類結(jié)構(gòu)不同的化合物，且每類化合物數(shù)量眾多。中藥成分的復(fù)雜性，是中藥作用途徑廣泛且發(fā)揮藥理作用的基礎(chǔ)。雖然中藥成分復(fù)雜多樣，但成分必須能夠吸收進入血液循環(huán)并達到一定的血藥濃度才能直接或間接地發(fā)揮藥理作用（少數(shù)直接作用于腸道的成分除外）[50]。通過分析給藥后原型成分及其代謝產(chǎn)物，以及化合物-靶點-通路的相互關(guān)系，將入血成分的組織分布與疾病的病理部位和藥物干預(yù)方式相結(jié)合，篩選出的石吊蘭藥效成分，可作為石吊蘭的Q-marker[51]。

研究發(fā)現(xiàn)，苯乙醇苷類化合物在胃液中穩(wěn)定存在，在腸道菌群作用下，部分可代謝為咖啡酸，經(jīng)腸道吸收入血，在體內(nèi)主要以原型成分存在并發(fā)揮藥效作用[52];黃酮類化合物進入體內(nèi)，在受胃腸道菌群的影響下水解生成對應(yīng)的苷元，以被動轉(zhuǎn)運方式吸收入血[53];三萜皂苷類化合物在腸道內(nèi)難以吸收、易受到腸道菌群的影響，在水解酶、氧化還原酶等多種代謝酶作用下，易生成次生苷或苷元，以被動轉(zhuǎn)運方式進入血液，發(fā)揮藥理活性[54]。石吊蘭中的黃酮苷類、苯乙醇苷類、三萜皂苷類化合物均可通過腸道吸收入血，可能是石吊蘭的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為石吊蘭Q-marker的重要篩選對象。有研究采用超高效液相色譜-飛行時間質(zhì)譜技術(shù)（UHPLC-Q-TOF-MS/MS）對大鼠的體內(nèi)成分進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃酮類（石吊蘭素）可以入血并發(fā)揮抗結(jié)核作用[55-57]。上述研究均提示，石吊蘭中黃酮類、苯乙醇苷類、三萜皂苷類化合物可作為石吊蘭質(zhì)量控制的重要指標(biāo)成分。

4 結(jié)語

石吊蘭的主要化學(xué)成分為黃酮類、揮發(fā)油、苯乙醇苷類、苯甲醇苷類、植物甾醇類和三帖皂苷類等;其藥理作用主要包括抗菌、抗炎、保肝、止咳祛痰、平喘鎮(zhèn)靜、降血壓、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤以及抗過敏等。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)Q-marker的核心概念，從植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、有效性（傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥效、新的藥效用途）、可測性和入血成分的角度，建議可把石吊蘭素、木通苯乙醇苷B和isonuomioside A作為石吊蘭的Q-marker，并可將黃酮類、苯乙醇苷類和三萜皂苷類化合物作為石吊蘭Q-marker篩選的備選物質(zhì)。目前，雖然對石吊蘭的研究已經(jīng)取得一定進展，但關(guān)于石吊蘭的疾病治療作用機制的報道較少，因此為了更好地開發(fā)與利用石吊蘭，后期本課題將基于石吊蘭Q-marker的預(yù)測分析對其質(zhì)量進行深入研究，建立科學(xué)、合理的質(zhì)量評價方法和石吊蘭的質(zhì)量控制體系，同時進一步研究石吊蘭治療疾病的分子機制。

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（收稿日期：2020-12-06 修回日期：2021-04-29）

（編輯：羅 瑞）