宮腔粘連分離術后患者內膜因素對IVF/ICSI-ET助孕結局的影響分析

袁純，錢易，高彥，刁飛揚，馬翔，劉嘉茵

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，南京 210029)

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA)是指各種原因引起的子宮峽部以及宮頸管的腔面粘連甚至閉塞，常常表現(xiàn)為月經(jīng)量的改變、閉經(jīng)、不孕甚至反復流產(chǎn)，對育齡期婦女的生育、身體及心理健康均有極大的負面影響。有數(shù)據(jù)顯示，有1.5%～3%的不孕婦女患有不同程度的IUA，而復發(fā)性流產(chǎn)患者中診斷為IUA者達到40%[1]。宮腔鏡目前被認為是IUA診斷與治療最常用的醫(yī)療手段，可以明確診斷以及治療IUA[2]，但是在IUA合并不孕癥的患者中，如何改善子宮內膜的種植環(huán)境來提高IVF-ET妊娠結局是我們追求的目標。

本研究分析了不同程度IUA患者在進行IVF/ICSI-ET治療中的子宮內膜狀態(tài)對妊娠結局的影響，探討IVF/ICSI-ET以及相關方案在IUA患者助孕治療中的可行性，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2017年1月至2018年12月在本中心行宮腔鏡下IUA分離術以及IVF/ICSI-ET助孕治療的123位IUA合并不孕癥患者265周期的臨床資料。隨訪日期至2019年12月。

IUA診斷及分級標準參考美國生育學會(American Fertility Society，AFS)評分及分級標準[3]：(1)累及范圍：1/3～2/3為2分，>2/3為3分；(2)類型：膜樣粘連為1分，膜樣及致密粘連為2分，致密粘連為4分；(3)月經(jīng)狀況：正常為0分，月經(jīng)量減少為2分，閉經(jīng)為4分。將3個方面的評分相加計算總分，1～4分為輕度粘連，5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連。

納入/排除標準：(1)宮腔鏡診斷為IUA并分級；(2)行IVF/ICSI-ET助孕；(3)排除盆腔結核、子宮畸形(除子宮縱隔術后)等以及夫妻任何一方染色體異常者。

根據(jù)AFS評分將IUA患者分為兩組：輕度IUA組(AFS評分1～4分，A組，50例112周期)；中重度IUA組(AFS評分5～12分，B組，73例153周期)。

二、方法

1.IUA治療：宮腔鏡下IUA分離術后根據(jù)粘連程度應用激素序貫治療：芬嗎通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，雅培，荷蘭)1～2片每日口服，先服紅片14 d再服白片14 d，月經(jīng)來潮停藥，下次月經(jīng)第3天再次從紅片開始序貫服用；輕度IUA患者服用1月，中重度IUA患者服用2月，后復查宮腔鏡評估IUA恢復情況，無明顯再粘連者可行胚胎移植。

2.IVF-ET治療：(1)早卵泡期長方案：月經(jīng)來潮第1～2天予以長效GnRH-a(達菲林，益普生，法國)3.75 mg肌肉注射，30～35 d后予以Gn啟動至卵泡成熟，肌肉注射HCG(注射用重組人絨促性素，艾澤，默克雪蘭諾，德國)6 500 U扳機，36 h后取卵行IVF/ICSI受精，培養(yǎng)至第3天，常規(guī)黃體支持后，根據(jù)胚胎發(fā)育情況、血清激素水平、內膜厚度/形態(tài)以及患者實際情況選擇鮮胚移植或凍融胚胎移植(FET)，此方案絕大多數(shù)選擇鮮胚移植；(2)拮抗劑方案：月經(jīng)來潮第3天Gn啟動，用藥至優(yōu)勢卵泡≥12 mm時注射醋酸西曲瑞克(思澤凱，默克雪蘭諾，德國)0.25 mg/d至扳機日，其余同早卵泡期長方案；(3)短方案：月經(jīng)第3天Gn加達菲林0.1 mg/d同時使用至扳機日。扳機藥物為艾澤，其余同早卵泡期長方案。

3.FET前內膜準備及評估：FET周期采用激素替代、微刺激或自然周期方案進行內膜準備。采用陰道超聲檢查移植前子宮內膜的厚度及分型[4]。

4.妊娠及分娩情況評估：胚胎移植后14 d左右行血清學HCG檢查。HCG陽性者于胚胎移植后30 d行陰道超聲檢查，探及孕囊及胎心搏動者判定為臨床妊娠；臨床妊娠但未活產(chǎn)判定為流產(chǎn)，孕周滿28周至少分娩1個存活的新生兒判斷為活產(chǎn)。

5.觀察指標：患者年齡、病史等一般資料；不同程度IUA組患者的胚胎等級及胚胎移植結局；不同程度IUA組患者治療周期中內膜狀況對于治療結局的影響。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、患者一般資料

兩組患者基礎狀態(tài)[包括年齡、基礎FSH、抗苗勒管激素(AMH)水平]比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。IUA相關病史包括清宮術、子宮縱隔手術、子宮內膜息肉手術以及子宮動脈栓塞術(表1)。

表1 患者一般資料[(-±s)，n(%)]

二、IVF/ICSI-ET助孕結局

兩組間鮮胚移植周期及FET周期的優(yōu)質胚胎率、胚胎種植率、HCG陽性率、臨床妊娠率以及活產(chǎn)率均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；B組患者FET每周期移植胚胎數(shù)略少于A組患者(P<0.05)(表2)。

表2 不同程度IUA患者粘連分離術后的胚胎移植結局[(-±s)，n(%)]

三、內膜準備方案對于FET周期子宮內膜狀況的影響

FET周期根據(jù)子宮內膜準備方案分為3種：HRT周期、微刺激周期、自然周期。

1.HRT方案：B組薄型子宮內膜(內膜厚度<7 mm)的發(fā)生率較高(P<0.05)，且移植前子宮內膜分型A/A-B型顯著減少(P<0.05)，但內膜厚度均值與A組相比并沒有顯著差異(P>0.05)(表3)。

2.微刺激方案：兩組間薄型子宮內膜發(fā)生率、分型均無顯著差異(P>0.05)，但B組患者子宮內膜厚度較A組顯著降低(P<0.05)(表3)。

3.自然周期方案：B組薄型子宮內膜發(fā)生率顯著增加(P<0.05)，移植前內膜厚度均值也顯著降低(P<0.05)，而組間內膜分型無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。

表3 不同程度IUA患者粘連分離術后FET周期不同子宮內膜準備方案的內膜情況[(-±s)，n(%)]

四、子宮內膜準備方案對FET周期妊娠結局的影響

A組的3種子宮內膜準備方案亞組妊娠結局均無顯著差異(P>0.05)；B組的3種子宮內膜準備方案亞組中，HRT及微刺激方案HCG陽性率顯著高于自然周期方案(P<0.05)，且HRT方案活產(chǎn)率顯著高于微刺激方案(P<0.05)(表4)。

表4 不同程度IUA患者粘連分離術后FET周期不同內膜準備方案的妊娠結局[(-±s)，n(%)]

討 論

既往的研究證實，隨著輔助生殖技術和宮腔鏡手術水平的不斷發(fā)展，中重度IUA仍然是導致女性不孕、流產(chǎn)、助孕結局不良的重要致病因素，是臨床醫(yī)師需要攻克的難題[2，5]。IVF/ICSI-ET的成功取決與胚胎質量以及子宮內膜的容受性，內膜因素是胚胎順利著床、發(fā)育以及黃體期子宮內膜蛻膜化的重要基礎[6]。有研究提示IUA導致的薄型內膜或其他異常內膜形態(tài)被認為是輔助生殖技術不良結局的重要原因[7-9]，也有文獻報道較厚的內膜(9.1～10 mm)臨床妊娠率及活產(chǎn)率雖有明顯增高，但薄型子宮內膜的患者臨床妊娠率或活產(chǎn)率并無顯著降低[6，10]。

我們的研究結果提示，輕度IUA和中重度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術后的IVF助孕結局無統(tǒng)計學差異，因此認為將IUA分級作為IVF指征之一證據(jù)不充分；兩組IUA患者粘連分離術后的鮮胚移植周期、FET的妊娠結局均無統(tǒng)計學差異，提示IUA患者在粘連分離術后的胚胎移植方案選擇需根據(jù)具體情況決定，不建議以粘連嚴重程度來參考移植周期方案選擇。

本研究統(tǒng)計了兩組不同程度IUA患者宮腔鏡下粘連分離術后FET周期中不同內膜準備方案的內膜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中重度IUA患者FET周期中自然周期方案內膜厚度及分型較差，HRT及微刺激方案內膜厚度及分型相對改善。關于子宮內膜形態(tài)與輔助生殖技術成功率的相關報道中，有學者認為，形態(tài)較好、無粘連的薄型子宮內膜患者較形態(tài)較差的薄型子宮內膜患者活產(chǎn)率升高[11-12]，提示子宮內膜形態(tài)可能是影響胚胎移植成功率的重要因素。

既往的文獻中，IUA患者宮腔鏡下粘連分離術后行FET的內膜準備方案選擇的相關分析較少，且無一致性結論。有研究證實，自然周期內膜準備方案患者(非IUA患者)內膜較薄，但種植率較高，剖宮產(chǎn)率較低，對不孕患者來說是可選擇的方案[13-15]。但本研究的結果提示，F(xiàn)ET周期的內膜準備方案中，自然周期方案患者內膜厚度及分型均不佳，中重度IUA患者選用HRT方案者妊娠結局優(yōu)于微刺激及自然周期方案。結論與既往研究不一致，或由于研究對象的不同，還需進一步探討。

本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，病例數(shù)較少，并沒有系統(tǒng)地比較所有FET周期方案的妊娠結局，使研究結果有一定的局限性。后期的研究需要大樣本、多中心的數(shù)據(jù)分析，旨在得到更可靠、有指導意義的結論。

綜上所述，IUA的嚴重程度對宮腔鏡下粘連分離術后的IVF/ICSI-ET結局并無明顯影響，不同程度IUA患者粘連分離術后的鮮胚移植周期或FET周期臨床結局無明顯差異；中重度IUA患者排除其他干擾因素后，F(xiàn)ET周期建議優(yōu)先選用HRT方案，有望改善妊娠結局。