不同類型子宮畸形對IVF/ICSI-ET助孕妊娠結(jié)局的影響

梁爽，程蘭蘭，禹果，譚麗

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450014)

先天性子宮畸形在女性生殖道發(fā)育畸形中較為常見。胚胎時期HOX基因在苗勒管部位豐富表達，參與調(diào)控子宮節(jié)段性發(fā)育及分化；各種影響HOX基因表達的因素均可能導(dǎo)致子宮發(fā)育畸形[1]。有文獻稱子宮畸形的患病率約為7%[2]。據(jù)Chan等[3]報道，子宮畸形的發(fā)生率在普通人群中為5.5%，在不孕人群中為8%。當患者存在子宮畸形并合并輸卵管阻塞或男方少弱精子癥等無法自然受孕時，只能借助于人類輔助生殖技術(shù)(ART)進行助孕治療。本研究對151例子宮畸形患者和274例子宮正?；颊咝畜w外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)助孕治療的臨床資料和妊娠結(jié)局進行回顧性分析，旨在探討不同類型的子宮畸形對IVF/ICSI助孕妊娠結(jié)局的影響。

資料與方法

一、病例選擇及分組

選取2015年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕的先天性子宮畸形合并不孕患者151例(共196個取卵周期)作為研究組。

所有子宮畸形均采用宮腔鏡、腹腔鏡、子宮輸卵管造影、經(jīng)陰道三維成像超聲、磁共振等輔助檢查確診。收集同期在我院行IVF/ICSI-ET助孕的子宮正常不孕患者7 037例，按照畸形子宮與正常子宮1∶2的比例應(yīng)用SPSS 21.0軟件隨機抽出總體樣本的4%，即選取274例(共364個取卵周期)作為對照組。兩組排除標準：(1)女方年齡>40歲；(2)符合卵巢早衰診斷者；(3)多囊卵巢綜合征(PCOS)及其他內(nèi)分泌代謝疾病者，包括甲狀腺功能亢進、高泌乳素血癥、垂體微腺瘤等；(4)夫妻雙方任意一方有染色體異常者；(5)嚴重且治療效果差的輸卵管積水者；(6)子宮內(nèi)膜結(jié)核者；(7)子宮肌瘤≥4 cm和/或子宮多發(fā)肌瘤者；(8)子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮腺肌病者。

子宮畸形的分類參考2015年中國專家共識[4]進行(其中鞍狀子宮是否仍應(yīng)列為畸形子宮，目前國際上的觀點存在分歧，但本研究參照國內(nèi)共識暫時仍將其列入畸形子宮，并參照共識觀點，稱之為弓形子宮)。將151例研究組患者分為弓形子宮組(40例)、縱隔子宮組(完全性縱隔+不完全縱隔共26例)、單角子宮組(68例)和雙子宮組(17例)4個亞組。其中縱隔子宮患者均在助孕前行宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)。

二、研究方法

1.治療方案：采用黃體中期短效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案或卵泡期長效GnRH-a長方案促排卵，垂體降調(diào)標準及扳機時間按我中心常規(guī)[5]進行。垂體降調(diào)節(jié)應(yīng)用曲普瑞林(達必佳，輝凌，瑞士)進行垂體將調(diào)節(jié)，使用促性腺激素(Gn)(果納芬，默克雪蘭諾，德國)進行促排卵。扳機日皮下注射HCG(珠海麗珠制藥)，36 h后穿刺取卵，行常規(guī)IVF或ICSI授精。自取卵日開始肌肉注射黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)，取卵后第3天移植1～2枚卵裂期胚胎。移植后陰道給予黃體酮軟膠囊(安琪坦，法杏，法國)聯(lián)合口服地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)進行黃體支持。

2.結(jié)局判斷及觀察指標：移植后35 d腹部B超探及宮內(nèi)和/或?qū)m外孕囊回聲者為臨床妊娠。宮腔內(nèi)未探及孕囊，附件區(qū)探及孕囊或包塊回聲為異位妊娠。所有妊娠患者均隨訪至分娩。胚胎種植率=B超示孕囊數(shù)(無胎心+有胎心)/移植胚胎數(shù)×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；早產(chǎn)率=早產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)(宮外妊娠+宮內(nèi)宮外同時妊娠)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、研究組與對照組患者一般資料比較

研究組與對照組的年齡、不育年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)FSH(bFSH)、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)(AFC)比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。研究組與對照組患者不育因素均以輸卵管因素為主，研究組患者中不明原因不育占比顯著高于對照組(P<0.01)；兩組患者的不育類型比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、IVF/ICSI促排卵實驗室指標比較

兩組患者促排卵情況比較，Gn總量、Gn時間、獲卵數(shù)、受精數(shù)、2PN卵裂數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及移植胚胎數(shù)(含囊胚)均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組IVF/ICSI促排卵實驗室指標比較(-±s)

三、不同子宮畸形亞組鮮胚移植結(jié)局比較

總體移植結(jié)局：研究組胚胎種植率低于對照組(P<0.05)、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均顯著低于對照組(P<0.01)，流產(chǎn)率顯著高于對照組(P<0.01)。

不同畸形亞組及對照組比較：雙子宮組的流產(chǎn)率顯著高于對照組(P<0.05)，活產(chǎn)率則顯著低于對照組(P<0.01)和弓形子宮組(P<0.05)；雙子宮組的早產(chǎn)率、異位妊娠率略高于其他各組，但組間比較無顯著性差異(P>0.05)；弓形子宮組的胚胎種植率、臨床妊娠率、早產(chǎn)率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率與對照組相似，兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)；縱隔子宮和單角子宮組的胚胎種植率、臨床妊娠率、早產(chǎn)率、活產(chǎn)率略低于對照組，流產(chǎn)率略高于對照組，但均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 不同子宮畸形亞組鮮胚移植結(jié)局比較(%)

四、研究組剔除弓形子宮病例后與對照組鮮胚移植結(jié)局比較

考慮到國際上一些指南對弓形子宮是否應(yīng)列入畸形子宮存在爭議，且前述數(shù)據(jù)亦提示弓形子宮組妊娠結(jié)局和對照組相似，故將研究組中弓形子宮病例剔除后與對照組進行比較，結(jié)果顯示：研究組的胚胎種植率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均顯著低于對照組(P<0.01)，流產(chǎn)率顯著高于對照組(P<0.01)，早產(chǎn)率有高于對照組的趨勢，但尚無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 研究組剔除弓形子宮亞組后與對照組鮮胚移植結(jié)局比較(%)

五、研究組(剔除弓形子宮患者后)移植不同胚胎數(shù)的臨床妊娠率比較

為了進一步探討子宮畸形患者胚胎移植數(shù)目對臨床妊娠率的影響，比較移植不同胚胎數(shù)目和不同胚胎類型的臨床妊娠率，結(jié)果顯示移植1枚、2枚卵裂期胚胎(D3胚胎)的臨床妊娠率相似，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；移植2枚囊胚的臨床妊娠率略高于移植1枚囊胚的周期，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表5)。

表5 研究組移植不同胚胎數(shù)目和胚胎類型的臨床妊娠率比較(%)

研究組(剔除弓形子宮亞組)76個移植周期中，10個周期多胎妊娠，2個周期減為單胎，余下8個雙胎妊娠周期的流產(chǎn)率為37.5%(3/8)，最終5個雙胎妊娠周期的早產(chǎn)率為60.0%(3/5)；24個單胎妊娠周期(包含22個單胎妊娠周期和2個減胎后的單胎妊娠周期)的流產(chǎn)率為29.2%(7/24)，余17個單胎妊娠周期的早產(chǎn)率為11.8%(2/17)。

討 論

子宮的解剖結(jié)構(gòu)異常有可能影響受孕或引起流產(chǎn)，李蕊等[6]研究129例合并子宮畸形的不孕癥患者發(fā)現(xiàn)，其中41.9%的患者未見其他不孕因素，說明子宮畸形可能是不孕的危險因素。本研究結(jié)果顯示，子宮畸形患者組(研究組)繼發(fā)不育比例和正常子宮組(對照組)相似，提示子宮畸形不一定是不孕的直接原因，多數(shù)患者仍可自然受孕。關(guān)于子宮畸形患者不孕的原因，有學(xué)者認為子宮畸形常合并子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔粘連、輸卵管阻塞等，不孕因素與正常子宮患者相似[7]。本研究結(jié)果顯示研究組助孕指征仍以輸卵管因素為主，其次為男女雙方因素，與對照組相似，但是研究組不明原因不育比例顯著高于對照組，提示子宮畸形仍有可能是部分患者不孕的原因。

不同類型的子宮畸形助孕后結(jié)局可能有所不同。有研究發(fā)現(xiàn)畸形子宮患者的臨床妊娠率、胚胎種植率均低于普通人群，認為子宮畸形患者IVF/ICSI妊娠結(jié)局較正常子宮患者差[8-9]，但這些研究沒有比較不同類型子宮畸形的妊娠結(jié)局。

Prior等[10]報道，弓形子宮患者接受ART助孕的臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率與正常子宮患者相似；隨著子宮畸形程度的加重，妊娠結(jié)局變差。本研究結(jié)果與Prior等[10]報道相符，弓形子宮組的助孕結(jié)局與對照組幾乎沒有差異，提示在臨床工作中弓形子宮可不再診斷為畸形子宮的一種分型，助孕前亦無需特殊治療；本研究數(shù)據(jù)也再次佐證了一些國際指南將弓形子宮納入正常子宮范疇具有合理性。

馮彥琴等[11]報道，雙子宮組流產(chǎn)率(43.75%)顯著高于對照組(14.05%)。本研究結(jié)果亦顯示雙子宮組的胚胎種植率、臨床妊娠率略低于對照組和其他畸形組，但可能因例數(shù)較少尚未達到顯著性差異；雙子宮組的流產(chǎn)率顯著高于對照組(P<0.05)，活產(chǎn)率顯著低于對照組(P<0.01)，助孕結(jié)局較差。究其原因，可能與以下方面有關(guān)：雙子宮常合并子宮血管畸形，內(nèi)膜血供差、發(fā)育不良影響胚胎著床和生長；子宮形態(tài)失常，妊娠后宮腔壓力不均衡，可能合并宮頸機能不全導(dǎo)致妊娠丟失；雙子宮未妊娠宮腔發(fā)生蛻膜變性出血同樣會引起妊娠宮腔出血導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生[3，11-12]。因此，臨床工作中應(yīng)重點關(guān)注雙子宮患者，建議與雙子宮患者充分溝通后，采用多周期治療以期改善妊娠結(jié)局。

縱隔子宮和單角子宮的臨床妊娠率、活產(chǎn)率均有低于研究組的趨勢，但尚未達到統(tǒng)計學(xué)差異，可能與縱隔子宮患者均在IVF前行宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)以及例數(shù)較少有關(guān)，但仍提示縱隔子宮和單角子宮患者的助孕結(jié)局不佳。子宮縱隔并不是助孕指征，多數(shù)患者在縱隔切除后可自然受孕。有報道稱宮腔鏡手術(shù)切除縱隔可以改善術(shù)后1年的受孕率，提高活產(chǎn)率[12-13]。但子宮縱隔切除后患者仍有可能妊娠丟失，這可能與縱隔切除不徹底、殘留縱隔表面被覆雌孕激素受體反應(yīng)差、內(nèi)膜孕激素受體表達顯著下調(diào)且對孕激素不敏感導(dǎo)致蛻膜形成障礙有關(guān)。Li等[14]對比了238例單角子宮患者和818例正常子宮患者的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)單角子宮有更高的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率。本研究結(jié)果與Li等[14]結(jié)論一致，單角子宮組的流產(chǎn)率有高于對照組的趨勢，但可能因樣本量較少尚未達統(tǒng)計學(xué)意義。單角子宮患者容易發(fā)生不良妊娠的原因可能與副中腎管僅發(fā)育一側(cè)，容易合并宮頸機能不全，且宮體易發(fā)生不協(xié)調(diào)子宮收縮有關(guān)[16-17]。有學(xué)者報道單角子宮成型術(shù)可降低流產(chǎn)率[6]，但該文獻樣本量較小，尚需要尋找更有力的證據(jù)加以證明。馮彥琴等[11]認為子宮畸形患者行ART助孕后妊娠率良好，但也有研究結(jié)果示子宮畸形患者比普通不孕患者有更差的臨床妊娠率、胚胎種植率和活產(chǎn)率[7-8]。本研究結(jié)果顯示，子宮畸形患者的臨床妊娠率、胚胎種植率、活產(chǎn)率均顯著降低，流產(chǎn)率顯著增高，助孕結(jié)局較差。

正常子宮患者的早產(chǎn)率高于縱隔子宮患者，這可能與正常子宮患者雙胎妊娠例數(shù)較多有關(guān)。移植后對照組患者多胎妊娠29個周期，7個周期早產(chǎn)，雙胎早產(chǎn)周期數(shù)占所有早產(chǎn)周期數(shù)的43.8%。臨床工作中為了提高妊娠率往往選擇雙胚胎移植，但研究發(fā)現(xiàn)單胚胎移植和雙胚胎移植的臨床妊娠率組間比較無顯著性差異[18]。本研究結(jié)果顯示，研究組移植2枚D3胚胎的臨床妊娠率略高于移植1枚組，移植2枚囊胚組的臨床妊娠率略高于移植1枚組，但組間比較尚無統(tǒng)計學(xué)差異；研究組雙胎妊娠者流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均略高于單胎妊娠者，但可能因樣本量較小，未達統(tǒng)計學(xué)差異。雖然行雙胚胎移植時臨床妊娠率有升高趨勢，但雙胎妊娠時畸形子宮因形態(tài)失常、宮腔內(nèi)容積較小、宮頸組織發(fā)育欠佳，無法承受多胎妊娠帶來的宮腔壓力更易導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生。本研究數(shù)據(jù)中縱隔子宮、單角子宮組雙胎妊娠均發(fā)生早產(chǎn)，雙子宮組2個周期雙胎妊娠均在孕早期流產(chǎn)。因此，建議畸形子宮患者行ART助孕時，應(yīng)減少移植胚胎個數(shù)，以降低多胎妊娠風(fēng)險；當出現(xiàn)多胎妊娠時，應(yīng)在早孕期行選擇性減胎術(shù)，以減少流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，提高活產(chǎn)率。

綜上，不同類型先天性子宮畸形患者IVF/ICSI助孕妊娠結(jié)局不同，臨床策略也不同。弓形子宮患者助孕時按正常子宮進行即可；縱隔子宮、單角子宮患者助孕妊娠結(jié)局稍差，移植前需做好宮腔評估及內(nèi)膜準備，以提高臨床妊娠率；雙子宮患者助孕妊娠結(jié)局較差，需充分與患者溝通，確?；颊咧橥猓龊枚鄠€周期治療的準備。所有類型畸形子宮患者均建議行單胚胎移植，多胎妊娠時建議行減胎術(shù)，孕期應(yīng)加強監(jiān)測、警惕流產(chǎn)，圍產(chǎn)期應(yīng)加強保健以減少早產(chǎn)，最終改善妊娠結(jié)局。