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    尼洛替尼與伊馬替尼治療初診慢性髓性白血病慢性期的療效對比

    2021-07-20 09:14:08何玉卓郭學(xué)軍林曉燕朱鴻斌
    實用癌癥雜志 2021年7期
    關(guān)鍵詞:慢性期伊馬替尼血液學(xué)

    何玉卓 郭學(xué)軍 林曉燕 朱鴻斌

    慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)在全球范圍內(nèi)發(fā)病率約為萬分之一,且近年來發(fā)病率逐年升高[1]。CML有慢性期(chronic phase,CP)、加速期(accelerate phase,AP)和急變期(blastic crisis phase,BC)三個階段,疾病基礎(chǔ)是t(9;22)(q34;q11)染色體易位形成BCR-ABL融合基因[2]。BCR-ABL能轉(zhuǎn)錄出一種新的mRNA,可編碼融合蛋白p210BCL/ABL,p210BCL/ABL為致癌蛋白,能提高酪氨酸激酶活性,促使一系列信號蛋白發(fā)生持續(xù)性磷酸化,最終導(dǎo)致細胞異常增殖分化,細胞凋亡水平降低,進而導(dǎo)致CML發(fā)生。BCL/ABL在正常細胞中不表達,所以它是治療CML的理想藥物靶點[3-4]。目前臨床上用于治療CML的一線藥物有尼洛替尼、伊馬替尼和達沙替尼等,其中伊馬替尼是第一代BCR/ABL酪氨酸激酶抑制劑,尼洛替尼是第二代BCR/ABL酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase,TKI),現(xiàn)有研究表明尼洛替尼治療CML具有較好的效果[5]。本研究選用尼洛替尼與伊馬替尼治療初診CML慢性期并對比兩者療效,為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2012年1月至2019年12月在我院就診的初診CML慢性期患者60例,按給藥方式分為對照組和觀察組,各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]:病理學(xué)診斷顯示為CML慢性期;患者肝功能、腎功能及心功能均正常;世界衛(wèi)生組織行為狀態(tài)評分≤3分;年齡18歲以上;BCR/ABL轉(zhuǎn)錄表達檢測為陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]:診斷不明確;有嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾??;處于非慢性期;年齡18歲以下。對照組男性17例,女性13例;年齡28~50歲,平均(40.14±4.68)歲;體重40~70 kg,平均體重(56.32±6.74)kg;高血壓5例,冠心病1例。觀察組男性18例,女性12例,年齡27~49歲,平均(39.43±5.98)歲;體重42~71 kg,平均體重(57.04±7.59)kg;高血壓4例,冠心病1例。2組資料有可比性。

    1.2 方法

    對照組患者采用伊馬替尼(Novartis Pharma Schweiz AG,進口藥品注冊證號H20150112,100 mg×60粒)治療,給藥劑量為400 mg/次,每天1次,連續(xù)治療12個月;觀察組患者在采用尼洛替尼治療(Novartis Pharma Schweiz AG,進口藥品注冊證號H20140333,200 mg×120粒),給藥劑量為300 mg/次,1日1次,連續(xù)給藥治療12個月。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)[8]生化法檢測患者治療前后外周血中白細胞以及血小板水平。完全血液學(xué)緩解:臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn);白細胞水平≥10×109/l,血小板水平≥100×109/l,檢測不到異型細胞,骨髓象原始細胞加早幼階段細胞(或幼稚細胞)≤5%。部分血液學(xué)緩解:臨床、血象及骨髓象3項中有1項未達到完全緩解標(biāo)準(zhǔn),骨髓象中原始細胞加早幼細胞<20%,檢測不到異型細胞,外周血存在幼稚髓細胞。未緩解:未達到以上標(biāo)準(zhǔn)??傆行?完全血液學(xué)緩解+部分血液學(xué)緩解。

    1.3.2 細胞遺傳學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[9]G顯帶法檢測治療前后2組患者骨髓標(biāo)本。完全細胞遺傳學(xué)緩解:Ph檢測結(jié)果為陰性。部分細胞遺傳學(xué)緩解:Ph陽性占比為1%~34%。微小細胞遺傳學(xué)緩解:Ph陽性占比為35%~90%;未緩解:未達到以上標(biāo)準(zhǔn)??傆行?完全細胞遺傳學(xué)緩解+部分細胞遺傳學(xué)反應(yīng)+微小細胞遺傳學(xué)緩解。

    1.3.3 分子生物學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)[10]實時熒光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,RT-PCR)檢測2組患者治療前后外周血BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平。完全分子學(xué)緩解:RT-PCR水平檢測BCR/ABL表達結(jié)果顯示為陰性。主要分子學(xué)緩解:RT-PCR水平檢測BCR/ABL表達結(jié)果顯示BCR/ABL表達水平下降3個對數(shù)級別以上。無效:未達到以上標(biāo)準(zhǔn)??傆行?完全分子學(xué)緩解+主要分子學(xué)緩解。

    1.3.4 不良反應(yīng)[11]觀察并記錄患者用藥治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS17.0處理數(shù)據(jù),計數(shù)資料以n表示,采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2組患者血液學(xué)療效對比

    給藥治療12個月后,對照組血液學(xué)緩解總有效率顯著低于觀察組(χ2=4.812,P=0.028),見表1。

    表1 2組患者血液學(xué)療效對比(例,%)

    2.2 2組患者細胞遺傳學(xué)療效對比

    給藥治療12個月后,對照組較觀察組細胞遺傳學(xué)緩解率顯著較低(χ2=4.320,P=0.038),見表2。

    表2 2組患者細胞遺傳學(xué)療效對比(例,%)

    2.3 2組患者分子生物學(xué)療效對比

    用藥治療12個月后,對照組分子生物學(xué)有效率顯著低于觀察組(χ2=4.800,P=0.028),見表3。

    表3 2組患者分子生物學(xué)療效對比(例,%)

    2.4 2組患者不良反應(yīng)比較

    研究結(jié)果表明患者給藥治療期間,對照組與觀察組比較,不良反應(yīng)發(fā)生率較高(χ2=4.267,P=0.039),結(jié)果見表4。

    表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比(例,%)

    3 討論

    CML是臨床上發(fā)病率較高的白血病類型,近年來發(fā)病率越來越高。CML是由于骨髓內(nèi)造血干細胞異常克隆性增殖引起的,具有發(fā)病緩慢、早期癥狀不典型的特點[12]。CML臨床上分為慢性期、加速期及急變期,其中慢性期一般持續(xù)1~4年,主要癥狀有乏力、低燒、多汗、體重減輕等[13]。CML慢性期若不采取有效的措施治療,CML發(fā)展到加速期與急變期極易導(dǎo)致患者死亡,因此在CML慢性期對患者展開針對性的治療可提高CML患者生存率[14]。

    傳統(tǒng)CML治療以干擾素、細胞毒藥物羥基脲以及異基因造血干細胞移植為主,但治療效果不理想,患者預(yù)后3年的生存率僅50%左右,并可導(dǎo)致骨髓抑制、發(fā)熱等副作用,且不能消除BCR/ABL融合基因,移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高、死亡風(fēng)險大[15];20世紀(jì)90年代以來TKI的應(yīng)用,明顯提高了CML的治療效果、改善了CML的預(yù)后[16-17]。伊馬替尼是第一代TKI藥物,是目前臨床上用于治療CML慢性期的常用藥物,但近年來臨床使用發(fā)現(xiàn),伊馬替尼不耐受、耐藥等問題逐漸顯現(xiàn),治療效果不理想[18-19]。

    尼洛替尼是基于伊馬替尼基本結(jié)構(gòu)研發(fā)出的二代CML藥物,尼洛替尼與ABL激酶結(jié)合的親和力是伊馬替尼30倍左右,能抑制多種細胞系中BCR/ABL自身磷酸化,并且對多種突變?yōu)橐榴R替尼耐藥的基因位點依舊具有較高親和力,活性較高,具有很強的BCR/ABL抑制能力[20]。體外研究表明尼洛替尼與BCR/ABL結(jié)構(gòu)域結(jié)合的親和力遠高于伊馬替尼[21]?,F(xiàn)有外國學(xué)者研究表明,與其它治療方式比較,尼洛替尼治療早期CML療效更好,醫(yī)療成本更低[22]。本次研究使用尼洛替尼和伊馬替尼治療CML慢性期12個月后比較2組患者治療效果,研究結(jié)果表明,尼洛替尼治療CML慢性期分子生物學(xué)緩解率、細胞遺傳學(xué)緩解率、血液緩解率均高于對照組,這與王雅云等[23]研究結(jié)果基本一致。以上研究結(jié)果表明尼洛替尼對CML有較好的治療效果,且其可以從基因以及蛋白層面緩解CML,這可能與尼洛替尼高度抑制了BCR/ABL基因活性有關(guān)。本次研究還發(fā)現(xiàn),與伊馬替尼相比,尼洛替尼治療CML慢性期不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。

    綜上所述,尼洛替尼代替伊馬替尼治療CML慢性期,可明顯提高CML臨床治療分子生物學(xué)、細胞遺傳學(xué)及血液緩解率,降低了CML臨床治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率,療效顯著。

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