右美托咪定對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者的肺臟保護(hù)作用研究

王廣青 孫園園 高 冰 馬 欣

近年來(lái)隨著環(huán)境變化及人們生存壓力增大，惡性腫瘤發(fā)病率日益升高，其中肺癌已成為目前臨床主要高發(fā)疾病且是導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)疾病[1-2]。肺癌根治術(shù)是治療早期肺癌的有效手段，但肺癌患者受到機(jī)體免疫功能下降及麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷等因素影響，術(shù)后肺部感染、疼痛、多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高，預(yù)后較差[3-4]。如何降低麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者肺功能影響、減輕內(nèi)環(huán)境代謝波動(dòng)對(duì)提高手術(shù)質(zhì)量、改善患者預(yù)后有重要的意義。目前手術(shù)方法不斷創(chuàng)新、手術(shù)技巧持續(xù)提升，緩解了部分手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。但有關(guān)麻醉對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者肺臟功能及機(jī)體內(nèi)環(huán)境影響研究甚少[7]，不利于全面確保手術(shù)安全、降低術(shù)后并發(fā)癥。鹽酸右美托咪定作為一種α2-腎上腺受體激動(dòng)麻醉藥物，憑借其良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果及較低的氧耗量、易喚醒等優(yōu)勢(shì)[8]，被臨床廣泛使用于諸多普通外科手術(shù)麻醉中。近來(lái)部分文獻(xiàn)資料報(bào)道顯示右美托咪定存在不同程度器官保護(hù)作用和抗炎效應(yīng)[9]，但關(guān)于右美托咪定對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者肺臟功能及炎癥、應(yīng)激反應(yīng)影響則缺乏有效研究且機(jī)制尚不明確[10]。本研究試圖通過(guò)觀察右美托咪定對(duì)老年肺癌根治術(shù)患者肺臟保護(hù)機(jī)制及對(duì)炎癥、應(yīng)激反應(yīng)影響作用結(jié)局，旨在為老年肺癌根治術(shù)提供一種更加安全、有效的麻醉解決方案，從而改善術(shù)后轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年3月實(shí)施肺癌根治術(shù)患者116例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及適應(yīng)證[11]。②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅱ級(jí)[12]，擇期手術(shù)。③年齡63～78歲且為初次手術(shù)。④病歷資料記錄完整，堅(jiān)持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知及意識(shí)異常、精神疾病。②術(shù)前伴有肺部感染跡象和肺功能低下及其他肺部疾病史。③術(shù)前已接受放化療、免疫制劑等非手術(shù)干預(yù)。④合并其他惡性腫瘤。⑤中途改變手術(shù)方式、住院不足<72 h轉(zhuǎn)院。采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，將納入肺癌根治術(shù)患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組(各58例)。研究符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)要求且患者或相關(guān)直系家屬簽署研究同意書(shū)。

1.2 方法

2組患者入室后采用相同的監(jiān)測(cè)方法和麻醉誘導(dǎo)方法，其中麻醉誘導(dǎo)均給予靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液0.4 μg/kg、注射用順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg及丙泊酚輸注靶濃度3 μg/ml；腦電雙頻譜指數(shù)監(jiān)測(cè)儀(Bispectral Index，BIS，美國(guó)Aspect公司，VISTA型)顯示40～50，肌松監(jiān)測(cè)儀(愛(ài)爾蘭Organon公司，TOF Watch?SX)連續(xù)4個(gè)成串刺激(TOF)值=0，行支氣管內(nèi)插管。成功后對(duì)接麻醉機(jī)(美國(guó)Datex-Ohmeda)，雙肺通氣潮氣量8～10 ml/kg、呼吸頻率12～14次/min，呼吸比=1∶2，靜脈泵注注射用瑞芬太尼0.4 ng/ml、丙泊酚靶控濃度2～3 μg/ml維持麻醉。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈行中心靜脈置管術(shù)，術(shù)后患者選取側(cè)臥位。根治術(shù)開(kāi)始后，行單肺通氣，潮氣量6 ml/kg、呼吸頻率15次/min，呼吸比=1∶2。

觀察組以鹽酸右美托咪定1 μg/kg持續(xù)靜脈泵注10 min，隨后以0.3 μg/(kg·h)速率維持至術(shù)畢前20 min，對(duì)照組則給予等容量生理鹽水。術(shù)中BIS維持45～50水平。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于入室后(T0)、氣管內(nèi)插管成功時(shí)(T1)、手術(shù)進(jìn)行30 min時(shí)(T2)、氣管導(dǎo)管拔除30 min時(shí)(T3)，計(jì)算2組患者肺功能、檢測(cè)炎癥指標(biāo)和應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。

肺功能指標(biāo)計(jì)算：于上述時(shí)間點(diǎn)計(jì)算氧合指數(shù)(OI)、呼吸指數(shù)(RI)，OI=動(dòng)脈氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)，RI=(肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差)[P(A-a)O2]/ PaO2。

炎癥指標(biāo)和應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)檢測(cè)：上述時(shí)間點(diǎn)抽取患者外周靜脈血4～5 ml作為標(biāo)本分別置于含有肝素鈉(亞邦醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2 ml：100 mg)抗凝劑的2個(gè)采血管內(nèi)，常溫下采用離心機(jī)(德國(guó)Eppendorf，5804R型)以3 000～4 000 r/h速度離心10～15 min，分離血清與血漿。炎癥指標(biāo)[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、細(xì)胞黏附因子-1(ICAM-1]和應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)[皮質(zhì)醇(Cro)、腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NA)]水平檢測(cè)：均采用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀(日本協(xié)和醫(yī)藥株式會(huì)社，型號(hào)AP-960)，通過(guò)雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料分布

比較2組患者性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病、病理類(lèi)型等資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料分布

2.2 2組患者不同時(shí)刻O(píng)I、RI水平變化

T0、T1、T2、T3時(shí)，2組患者OI、RI水平均出現(xiàn)不同程度波動(dòng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T0、T1時(shí)，2組患者OI、RI水平分別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但T2、T3時(shí)，觀察組OI高于對(duì)照組、RI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者不同時(shí)刻O(píng)I、RI水平變化

2.3 2組患者不同時(shí)刻TNF-α、IL-6、ICAM-1水平變化

T0、T1、T2、T3時(shí)，2組患者TNF-α、IL-6、ICAM-1水平均出現(xiàn)不同程度波動(dòng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T0、T1時(shí)，2組患者TNF-α、IL-6、ICAM-1水平分別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但T2、T3時(shí)，觀察組TNF-α、IL-6、ICAM-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者不同時(shí)刻TNF-α、IL-6、ICAM-1水平變化

2.4 2組患者不同時(shí)刻Cro、AD、NA水平變化

T0、T1、T2、T3時(shí)，僅對(duì)照組Cro、AD、NA水平出現(xiàn)不同程度波動(dòng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T0、T1時(shí)，2組患者Cro、AD、NA水平分別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但T2、T3時(shí)，觀察組Cro、AD、NA水平始終低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者不同時(shí)刻Cro、AD、NA水平變化

3 討論

臨床觀察顯示良好的肺功能有助于保證手術(shù)進(jìn)行、降低術(shù)后肺部感染率，因此肺功能優(yōu)劣被視為衡量麻醉質(zhì)量、評(píng)價(jià)麻醉風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)之一。研究通過(guò)將右美托咪定運(yùn)用于老年肺癌根治術(shù)麻醉中，結(jié)果顯示采用右美托咪定能顯著降低老年肺癌根治術(shù)患者氧合指數(shù)和呼吸指數(shù)異常波動(dòng)程度，可見(jiàn)右美托咪定通過(guò)有效預(yù)防老年肺癌根治術(shù)患者通氣/血流比值失調(diào)，提高氧合功能，具有保護(hù)肺功能作用，這與右美托咪定雖是輔助性麻醉藥物，但可通過(guò)減少丙泊酚用量而減輕缺氧性肺血管收縮等機(jī)制不無(wú)關(guān)系(丙泊酚使用量與缺氧性肺血管收縮程度具有正相關(guān)性[13-14]。

同時(shí)，研究表明老年肺癌根治術(shù)患者肺功能損傷狀況與以下作用機(jī)制有關(guān)：①麻醉及術(shù)中的肺通氣通過(guò)激活肺內(nèi)各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，能夠促進(jìn)炎癥因子和細(xì)胞因子水平不斷表達(dá)、降低肺泡表面活性物質(zhì)含量，從而對(duì)患者氧合功能造成影響，進(jìn)而誘發(fā)肺部炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致肺功能損傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征[15-16]。②肺癌根治術(shù)是全部切除含瘤肺葉的術(shù)式之一，作為一種強(qiáng)烈的應(yīng)激源能誘發(fā)一系列非特異性反應(yīng)[17]，如顯著激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)和藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，從而造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定性增加，使患者代謝和功能出現(xiàn)相應(yīng)改變；一旦此種應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)擴(kuò)大，則會(huì)使器官陷入一系列病理性改變，如肺動(dòng)脈壓升高、肺毛細(xì)血管通透性增加、肺微循環(huán)高凝狀態(tài)等，最終誘發(fā)肺功能損傷[18-19]。但本研究結(jié)果顯示老年肺癌根治術(shù)患者采用右美托咪定，雖出現(xiàn)TNF-α、IL-6、ICAM-1水平改變，但其變動(dòng)相對(duì)較小，說(shuō)明右美托咪定能預(yù)防炎癥細(xì)胞因子水平過(guò)度釋放與表達(dá)，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，利于避免炎癥反應(yīng)擴(kuò)大而過(guò)多傷及肺臟。因?yàn)門(mén)NF-α是一種重要的前炎癥細(xì)胞因子，生物學(xué)效應(yīng)多樣，如參與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)機(jī)制、啟動(dòng)白介素等其他炎癥細(xì)胞因子分泌、聚集而誘發(fā)全身炎癥細(xì)胞因子“瀑布樣”級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而增加免疫相關(guān)性疾病和感染性疾病發(fā)生率[20-21]；IL-6與TNF-α存在同樣的生物學(xué)效應(yīng)，且二者能通過(guò)相關(guān)通路相互促進(jìn)、相互作用而加重機(jī)體器官炎性損傷，最終使其功能難以發(fā)揮[22]。ICAM-1是一種細(xì)胞黏附分子，可于炎性肺上皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，利于促進(jìn)中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞更易黏附于肺組織，進(jìn)而釋放與聚集更多的促炎細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)，致肺損傷程度愈發(fā)嚴(yán)重[23]。而右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑(其與受體結(jié)合力是可樂(lè)定的8倍左右[24])，通過(guò)α2受體的保護(hù)作用機(jī)制而能有效抑制上述炎癥細(xì)胞因子過(guò)度釋放及其活力，進(jìn)而控制炎癥進(jìn)程、減輕炎癥損傷程度，達(dá)到通過(guò)抗炎而保護(hù)肺臟功能的目的。另外，研究結(jié)果進(jìn)一步顯示右美托咪定可以緩解老年肺癌根治術(shù)患者機(jī)體Cro、AD、NA水平異常波動(dòng)，說(shuō)明老年肺癌根治術(shù)采用右美托咪定有助于減輕患者應(yīng)激反應(yīng)，確保機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，這與右美托咪定是咪唑類(lèi)衍生物，及其高效和高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)等特征而具有中樞鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)活性抑制、抗焦慮和對(duì)呼吸抑制輕等作用機(jī)制密不可分有關(guān)。

綜上所述，右美托咪定通過(guò)減輕老年肺癌根治術(shù)患者炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)，能盡可能地確保機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性、避免肺組織細(xì)胞損傷，有助于保護(hù)肺臟功能而維持其正常生理功能，進(jìn)而降低麻醉、手術(shù)等風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生概率。本研究樣本數(shù)量有限且未對(duì)不同濃度右美托咪定進(jìn)行對(duì)比研究，所以擴(kuò)大樣本量、設(shè)置更多的濃度類(lèi)型，可使結(jié)論更具說(shuō)服力，更利于完善其作用機(jī)制。