健脾通絡方治療干燥綜合征脾虛絡阻證的臨床觀察

惠逸帆， 王瑞瑞， 李林蔚， 于秋雨， 李玨， 徐心怡， 何曉瑾（指導：金實）

（南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇南京 210029）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，PSS）是一種慢性進展性自身免疫疾病，臨床主要表現(xiàn)為口干、眼干等癥狀，并可見有腺體外其他器官的受累而出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害癥狀。PSS在風濕性疾病中患病率高，在國外老年人中的患病率為2%，在我國人群中的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群中的患病率為3%～4%，且其發(fā)病率有逐年升高的趨勢[1]。目前，該病的病因及發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學認為與免疫應答、基因遺傳、病毒感染、性激素等因素有關[2]，目前暫無根治方法。馬銀玲等[3]的Meta分析結(jié)果表明，白芍總苷膠囊治療PSS的臨床療效確切，具有較好的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，能夠有效緩解患者的干燥癥狀。何曉瑾教授長期從事中醫(yī)藥治療PSS的研究，臨床上用自擬經(jīng)驗方健脾通絡方治療PSS患者，往往能獲得滿意的療效?；诖?，本研究采用隨機對照試驗方法，觀察健脾通絡方治療PSS脾虛絡阻證患者的臨床療效，并與白芍總苷膠囊治療作對照，以客觀評估其治療PSS的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年1月至2019年1月南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（即江蘇省中醫(yī)院）風濕免疫科門診、普通內(nèi)科門診及病房收治的PSS脾虛絡阻證患者，共60例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：參照2002年美國歐洲合作聯(lián)盟（American-European Consensus Group，AECG）提出的PSS診斷分類標準。中醫(yī)辨證標準：參照《實用中醫(yī)風濕病學》[4]及《中醫(yī)診斷學》[5]中“脾與胃病辨證”的論述，并根據(jù)何曉瑾教授多年臨床經(jīng)驗體會，擬定中醫(yī)證型診斷標準。主癥：口燥咽干、兩目干澀；次癥：納差、腹脹、腹瀉、乏力、關節(jié)痛；舌脈：舌暗，或有瘀點、瘀斑，脈細澀。符合主癥中至少1項，次癥中至少2項，并結(jié)合舌脈，即可辨證為脾虛絡阻證。

1.3 納入標準①符合上述PSS的診斷分類標準；②符合上述脾虛絡阻證的中醫(yī)辨證標準；③年齡為18～65歲；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①繼發(fā)性PSS患者；②妊娠期和哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏的患者；④合并有心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病的患者；⑤精神病患者；⑥近1個月內(nèi)應用過皮質(zhì)類固醇激素或免疫調(diào)節(jié)劑的患者；⑦正在參加其他臨床試驗的患者。

1.5 剔除標準①未能堅持定期門診隨診的患者；②研究期間出現(xiàn)嚴重不良反應的患者；③自行停藥或加用其他治療PSS藥物的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 給予健脾通絡方治療。方藥組成如下：太子參15 g，麥冬15 g，白術10 g，白芍10 g，烏梅10 g，黃連3 g，黃芩10 g，鬼針草30 g，路路通10 g，赤芍10 g。臨證加減：口干嚴重者，加南沙參、北沙參、玉竹等；眼干嚴重者，加石斛、密蒙花等；關節(jié)疼痛者，加地龍、桑枝等；潮熱、盜汗嚴重者，加浮小麥、女貞子等。上述中藥均由江蘇省中醫(yī)院中藥房提供，每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分2次溫服。

1.6.2 對照組 給予白芍總苷膠囊治療。用法：白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20055058；規(guī)格：0.3 g/粒），口服，每日3次，每次0.6 g。

1.6.3 療程 2組患者均以連續(xù)服用1個月為1個療程，療程結(jié)束后評價療效。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候評分 參照《實用中醫(yī)風濕病學》[4]燥痹脾陰虛證的診斷標準，制定了中醫(yī)證候評分表。中醫(yī)癥狀或體征包括口燥咽干、兩目干澀、腹脹、納差、腹瀉、乏力、關節(jié)痛等；在計算中醫(yī)證候總分時，其中口燥咽干、兩目干澀這2種主要癥狀、體征按輕、中、重3級分別計2、4、6分，其余癥狀或體征按輕、中、重3級分別計1、2、3分。觀察2組患者治療前后各項中醫(yī)證候評分及總分的變化情況。

1.7.2 主觀癥狀評分 參照歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的PSS患者報告指標（EULAR Sjogren’s syndrome patient reported index，ESSPRI）評分標準[6]進行主觀癥狀評分，采用癥狀程度數(shù)字等級量表，將口干、口腔燒灼感、眼干、眼異物感的嚴重程度分為0～10分，0分為無癥狀，10分為癥狀極為嚴重。觀察2組患者治療前后各項主觀癥狀評分及總分的變化情況。

1.7.3 免疫相關炎性指標測定 主要觀察2組患者治療前后血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、類風濕因子（RF）等免疫相關炎性指標的變化情況。

1.7.4 安全性指標 治療前后對2組患者進行基礎生命體征、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，觀察2組患者有無過敏、中毒及其他不良反應，并根據(jù)藥物不良反應情況給予相應的處理。

1.8 療效判定標準

1.8.1 中醫(yī)證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，根據(jù)治療前后證候總積分的變化情況判定中醫(yī)證候療效。采用尼莫地平法，計算公式為：證候總積分減少率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，證候總積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，50%≤證候總積分減少＜70%；改善：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，20%≤證候總積分減少＜50%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善或加重，證候總積分減少＜20%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+改善例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8.2 疾病療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定，以EULAR干燥綜合征患者主觀癥狀評分為主要觀察指標，以ESR、CRP、IgG、RF為實驗室指標。顯效：癥狀、體征顯著改善，癥狀積分減少≥70%，且相關實驗室指標顯著改善；有效：癥狀、體征明顯改善，50%≤癥狀積分減少＜70%，且相關實驗室指標明顯改善；改善：癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，20%≤癥狀積分減少＜50%，且相關實驗室指標有所改善；無效：癥狀、體征無明顯改善或加重，癥狀積分減少＜20%，且相關實驗室指標無明顯改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+改善例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，當滿足正態(tài)分布和方差齊性時采用t檢驗，當不滿足正態(tài)分布和方差齊性時采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較治療組30例患者中，男1例，女29例；年齡最小32歲，最大65歲，平均（52.60±8.90）歲；病程最短0.5年，最長10年，平均（3.82±3.02）年。對照組30例患者中，男1例，女29例；年齡最小28歲，最大62歲，平均（51.17±9.72）歲；病程最短1年，最長25年，平均（5.89±5.38）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者中醫(yī)證候療效比較表1結(jié)果顯示：治療1個月后，治療組中醫(yī)證候療效的總有效率為93.3%（28/30），對照組為63.3%（19/30），組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.950，P＜0.01）。

2.32組患者疾病療效比較表2結(jié)果顯示：治療1個月后，治療組疾病療效的總有效率為90.0%（27/30），對照組為70.0%（21/30），組間比較，治療組的疾病療效有優(yōu)于對照組趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.75，P＞0.05）。

表2 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者疾病療效比較Table 2 Comparison of efficacy for the disease in the two groups of PSS patients [例（%）]

2.42組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的口燥咽干、兩目干澀、納差、腹脹、腹瀉、乏力、關節(jié)痛等各項中醫(yī)證候評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，除2組的腹脹和對照組的納差、腹瀉、乏力等證候外，2組患者的各項證候評分及總分均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且治療組在降低兩目干澀、納差、腹脹、腹瀉等證候評分及總分方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.52組患者治療前后主觀癥狀評分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的口干、口腔灼燒感、眼干、眼異物感等各項主觀癥狀評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的口干、口腔燒灼感、眼干、眼異物感等主觀癥狀評分及總分均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且治療組在降低口腔燒灼感、眼干、眼異物感等主觀癥狀評分及總分方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后主觀癥狀評分比較Table 4 Comparison of the scores of subjective symptoms in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

表4 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后主觀癥狀評分比較Table 4 Comparison of the scores of subjective symptoms in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.62組患者治療前后免疫相關炎性指標比較表5 結(jié)果顯示：治療前，2組患者的ESR、CRP、IgG、RF等免疫相關炎性指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的ESR、CRP、IgG水平均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），而RF水平均下降不明顯（P＞0.05）；組間比較，治療組在降低ESR水平方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后免疫相關炎性指標比較Table 5 Comparison of the levels of immune inflammatory response indicators in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s）

表5 2組原發(fā)性干燥綜合征（PSS）患者治療前后免疫相關炎性指標比較Table 5 Comparison of the levels of immune inflammatory response indicators in the two groups of PSS patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.7 安全性評價治療期間，2組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應，且患者的血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等也均無異常改變。

3 討論

原發(fā)性干燥綜合征（PSS）是風濕免疫科常見病，目前治療以緩解癥狀、阻止疾病發(fā)展為主。局部治療包括外用唾液替代物和不含防腐劑的人工淚液[8]，但僅限于緩解刺激癥狀，作用持續(xù)時間短。羥氯喹、白芍總苷膠囊等免疫抑制劑常用于控制臨床病情，但羥氯喹療效有限且有眼底損害、皮疹、心律失常等副作用[9]，白芍總苷膠囊常產(chǎn)生胃痛、腹瀉等不良反應。當臨床癥狀難以控制時，亦使用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥等緩解不適，但治療過程中常產(chǎn)生胃腸道反應及肝腎功能損傷等副作用。目前生物制劑為國際研究熱點，但仍缺乏有力證據(jù)證實其有效性。

中醫(yī)學方面，PSS屬于“燥痹”范疇?！霸铩碑敗皾櫋敝逝R床上以滋陰潤燥為主治療本病，常可取得較好的療效，但對于素體脾虛患者，投以大量滋膩之品，將更加阻礙脾的運化功能，導致濕濁內(nèi)生而產(chǎn)生納差、腹瀉等不良反應。何曉瑾教授認為，PSS患者多為更年期女性，先天陰液漸衰，加之后天飲食不節(jié)、憂思傷脾，脾虛失運，津液不布，燥而血澀，血行不利，絡脈閉阻而發(fā)為本病。脾胃為津液化生之源，脾為胃行其津液，脾虛津液難以敷布，不能上潤諸竅，則見口干咽燥、眼目干澀；脾主運化，脾氣受損，水谷不化，則見納差；脾虛水濕不運，阻滯中焦，氣機不暢，則見腹脹；若水濕積久不散，痹阻經(jīng)絡，則見關節(jié)疼痛；脾主升清泌濁，脾虛清陽不升，水濕下迫大腸，則見腹瀉；脾主肌肉，脾虛四肢肌肉失去營血滋養(yǎng)，則見乏力。因此，何曉瑾教授認為，PSS的病機重點是“脾虛絡阻”，并創(chuàng)制健脾通絡方進行治療。方中以太子參為君藥，性味甘淡，健脾益氣養(yǎng)陰；以麥冬、白芍、白術、烏梅為臣藥，麥冬滋陰潤燥，白芍養(yǎng)血斂陰、緩急止痛，白術健脾助運，烏梅收斂津液，輔助君藥治療口咽干燥之癥；以黃連、黃芩為佐藥，取其苦燥之性味，清熱解毒燥濕，防止方中滋陰之品滋膩礙脾；同時配以鬼針草、路路通清熱解毒、利水祛瘀通絡，并輔助津液敷布。全方合用，共奏健脾養(yǎng)陰、化瘀通絡之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療組的中醫(yī)證候療效、疾病療效均優(yōu)于對照組；同時，治療組在降低兩目干澀、納差、腹脹、腹瀉等證候評分及口腔燒灼感、眼干、眼異物感等主觀癥狀評分方面均明顯優(yōu)于對照組，在改善ESR等免疫炎性指標方面也明顯優(yōu)于對照組，并且在研究過程中患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應，具有較高的安全性。研究表明健脾通絡方治療PSS脾虛絡阻證患者療效確切，能有效降低患者的中醫(yī)證候評分和EULAR主觀癥狀評分，改善患者的免疫相關炎性指標，值得廣泛地應用于臨床治療，但其有效成分、作用靶點和作用途徑等仍有待深入研究。