尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療濕熱瘀阻型痛風(fēng)性腎病療效評(píng)價(jià)

郭文燕， 李燕林

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

隨著我國(guó)人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)已逐漸成為我國(guó)的常見(jiàn)病種，而痛風(fēng)性腎病作為該病所引起的不良后果之一，其發(fā)病率也逐年增加。痛風(fēng)性腎病又稱為尿酸性腎病，是一種由于血液中尿酸鹽生成過(guò)多或排泄障礙而出現(xiàn)濃度過(guò)于飽和，致使腎臟中尿酸鹽結(jié)晶沉積，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞壞死、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化，進(jìn)而腎單位毀損而引起的病變[1]。目前，該病的首要治療方法是抑制尿酸過(guò)多生成或促進(jìn)尿酸排泄，適當(dāng)堿化尿液，避免應(yīng)用及攝入引起升高尿酸的藥物及高嘌呤食物，從而控制高尿酸血癥[2]。臨床上西醫(yī)治療多使用非布司他作為主要治療藥物，有研究表明，非布司他可降低腎小球尿酸負(fù)荷，并能顯著改善患者肌酐清除率[3]。既往研究[4]表明，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥在治療痛風(fēng)性腎病中有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能有效增強(qiáng)痛風(fēng)性腎病的治療作用，延緩疾病的進(jìn)展過(guò)程，使受損的臟器得到恢復(fù)。本研究將2018年9月至2019年5月在中山市中醫(yī)院就診并確診為濕熱瘀阻型痛風(fēng)性腎病的72例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別采取本院制劑尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療和單純非布司他治療，通過(guò)觀察患者的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血尿酸（SUA）、尿β2微球蛋白（Uβ2-MG）等腎功能指標(biāo)及臨床癥狀的改善情況，客觀評(píng)估尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療濕熱瘀阻型痛風(fēng)性腎病的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年9月至2019年5月在中山市中醫(yī)院腎內(nèi)科就診并確診為濕熱瘀阻型痛風(fēng)性腎病的患者，共72例。根據(jù)治療方案的不同，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各36例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2017版《中國(guó)腎臟疾病高尿酸診治實(shí)踐指南》[2]及《2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南》[5]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，中醫(yī)證型為濕熱瘀阻證，患者表現(xiàn)為口干，關(guān)節(jié)漫腫酸痛，舌紅有瘀斑，苔黃膩，脈滑等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述痛風(fēng)性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為濕熱瘀阻證；③對(duì)本研究所使用的中藥制劑及非布司他片無(wú)過(guò)敏情況；④停用其他中藥方劑，維持基礎(chǔ)治療方案穩(wěn)定4周或以上；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)，同時(shí)能堅(jiān)持規(guī)律服藥的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②其他系統(tǒng)疾病所引起的痛風(fēng)性腎病患者；③合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤精神異常，不能配合治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予非布司他片治療。用法：非布司他片（商品名：優(yōu)立通；生產(chǎn)產(chǎn)家：江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058；規(guī)格：40 mg/片），口服，每次40 mg，每天1次。

1.5.2 試驗(yàn)組 給予尿毒康合劑聯(lián)合非布司他片治療。①非布司他片的用法用量與對(duì)照組相同。②尿毒康合劑（中山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為大黃、地榆、白術(shù)、黃芪、紅花、丹參等；批準(zhǔn)文號(hào)：粵藥制字Z20070605；規(guī)格：100 mL/瓶），口服，每次33 mL，每天3次。

1.5.3 療程及注意事項(xiàng) 2組患者治療周期均為12周，完成足夠療程后評(píng)價(jià)療效。注意事項(xiàng)：患者入組后均接受健康宣教，要求保持低嘌呤的飲食習(xí)慣，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，盡量提高每日攝入水量以促進(jìn)尿酸排泄，遠(yuǎn)離刺激性飲品，同時(shí)避免飲酒、吸煙等不良習(xí)慣。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，對(duì)患者關(guān)節(jié)紅腫熱痛、口干、口中黏膩、脘悶腹?jié)M、肢體困重、肌膚甲錯(cuò)、尿黃臭、大便黏滯等證候按無(wú)、輕度、中度、重度4級(jí)分別計(jì)為0、1、2、3分；舌暗紅苔黃膩、脈數(shù)或滑，各計(jì)1分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 疼痛程度評(píng)估 采用視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分法評(píng)估2組患者治療前后的疼痛程度，數(shù)值越大，表示疼痛程度越高。

1.6.3 腎功能指標(biāo)檢測(cè) 觀察2組患者治療前后的eGFR、SUA、Uβ2-MG等腎功能指標(biāo)的變化情況。其中，SUA采用尿酸氧化酶法測(cè)定，β2-MG采用免疫比濁法測(cè)定，eGFR采用改良腎臟疾病膳食（MDRD）公式計(jì)算。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察2組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，評(píng)價(jià)2組用藥的安全性。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]。①臨床控制：臨床表現(xiàn)（癥狀、體征）消失；尿酸降低至正常水平，腎功能好轉(zhuǎn)或維持正常；尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰或24 h尿蛋白定量正常。②顯效：臨床表現(xiàn)明顯改善；尿酸較治療前下降≥20%，腎功能維持正?；蜉^治療前改善50%以上；尿蛋白減少“++”；或24 h尿蛋白定量減少≥40%。③有效：臨床表現(xiàn)有好轉(zhuǎn)；10%≤尿酸較治療前改善＜20%，腎功能維持正常或較治療前改善20%以上但少于50%；尿蛋白減少“+”或24 h尿蛋白定量降低＜40%。④無(wú)效：臨床表現(xiàn)改善不明顯或無(wú)變化；尿酸維持治療前水平，未見(jiàn)明顯變化，腎功能較治療前改善＜20%或病情轉(zhuǎn)惡化，尿蛋白或24 h尿蛋白定量無(wú)好轉(zhuǎn)或加劇?？傆行剩剑ㄅR床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較對(duì)照組36例患者中，男31例，女5例；年齡43～64歲，平均年齡為（53.97±3.85）歲。試驗(yàn)組36例患者中，男30例，女6例；年齡45～68歲，平均年齡（54.91±3.65）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療12周后，試驗(yàn)組的總有效率為94.44%（34/36），對(duì)照組為77.78%（28/36）；組間比較，試驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療濕熱瘀阻型痛風(fēng)性腎病的療效優(yōu)于單純非布司他治療。

表1 2組痛風(fēng)性腎病患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of gouty nephropathy patients [例（%）]

2.32組患者治療前后eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者eGFR水平均較治療前提高，SUA、Uβ2-MG水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且試驗(yàn)組對(duì)eGFR水平的提高作用及對(duì)SUA、Uβ2-MG水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較Table 2 Comparison of eGFR，SUA，and Uβ2-MG levels in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s）

表2 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后eGFR、SUA、Uβ2-MG水平比較Table 2 Comparison of eGFR，SUA，and Uβ2-MG levels in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

?

2.42組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的疼痛VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的疼痛VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組對(duì)疼痛VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后疼痛VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of pain VAS scores and TCM syndrome scores in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組痛風(fēng)性腎病患者治療前后疼痛VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of pain VAS scores and TCM syndrome scores in the two groups of gouty nephropathy patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

?

2.5 不良反應(yīng)情況觀察過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)皮疹1例，腹瀉1例；試驗(yàn)組出現(xiàn)大便次數(shù)增多1例，每日2～4次，但未見(jiàn)腹痛、水樣便等癥狀。2組患者均未見(jiàn)過(guò)敏及其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)痛風(fēng)性腎病的相關(guān)認(rèn)識(shí)痛風(fēng)系一種由于尿酸排泄障礙或嘌呤合成異常而引起血尿酸升高，導(dǎo)致過(guò)于飽和的尿酸鹽在機(jī)體沉積的慢性晶體相關(guān)性疾病。痛風(fēng)常見(jiàn)并發(fā)腎臟病變，逐漸損害腎臟功能，最終形成痛風(fēng)性腎病[5]。該病起病隱秘，初起時(shí)大多臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)明顯異常，且疾病發(fā)展過(guò)程比較遲緩，容易被輕忽。待病程進(jìn)入中后期，則可出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、尿量減少、水腫、低蛋白血癥、腎功能進(jìn)行性惡化等慢性腎衰竭的表現(xiàn)，甚至發(fā)展成為尿毒癥。

臨床上西醫(yī)多使用非布司他作為主要藥物治療痛風(fēng)，其主要通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)血尿酸（SUA）水平而發(fā)揮療效，能有效緩解患者的痛風(fēng)癥狀，是臨床新面世的黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑[8]。臨床常將該藥用于痛風(fēng)患者的長(zhǎng)期治療，但該藥無(wú)法延緩慢性腎臟損害進(jìn)程，并對(duì)痛風(fēng)性腎病所形成的病理性改變無(wú)明顯的逆轉(zhuǎn)作用，故在治療痛風(fēng)性腎病時(shí)多聯(lián)用保腎藥物。

3.2 中醫(yī)對(duì)痛風(fēng)性腎病的相關(guān)認(rèn)識(shí)“痛風(fēng)”在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，最早出自于元代醫(yī)家朱丹溪所著的《格致余論·痛風(fēng)論》中，而“痛風(fēng)性腎病”則無(wú)專門(mén)記載，多歸屬于“關(guān)格”“癃閉”“痹證”“水腫”等疾病范疇。該病多因患者先天稟賦不足，腎中精氣匱乏，又因腎精不能充養(yǎng)脾胃，致使后天脾腎功能失調(diào)而引發(fā)。痛風(fēng)初發(fā)，屬于本虛標(biāo)實(shí)，可因患者平素偏嗜膏粱厚味之品而損傷脾胃，或因脾胃素虛，運(yùn)化失職，濕邪聚集，郁久化熱，或體內(nèi)濕氣與熱邪相搏結(jié)，濕熱濁邪瘀滯，困于經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致“不通則痛”而發(fā)為關(guān)節(jié)腫痛。病程遷延纏綿，濕熱濁邪瘀滯氣血，氣不行則血凝，日久易使“污濁”之邪積聚于腎絡(luò)，耗傷腎臟，即所謂“窮必及腎”[9]。

3.3 尿毒康治療痛風(fēng)性腎病的相關(guān)藥理研究尿毒康合劑為本院制劑，主要組成為黃芪、大黃、地榆、丹參、紅花等。羅清等[10]的研究表明，尿毒康合劑對(duì)慢性腎功能衰竭（CRF）模型大鼠體內(nèi)血尿素氮、血肌酐、尿酸等水平有明顯改善作用，可優(yōu)化CRF模型大鼠的腎臟功能及免疫功能。該方具有祛濕泄?jié)?、排瘀通絡(luò)、補(bǔ)氣健脾的功效，能夠提高機(jī)體的祛毒功能，緩解腎臟功能受損情況。方中以黃芪行補(bǔ)益正氣、利小便、托毒外出之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[11]證明，黃芪甲苷作為黃芪的主要提取物之一，其可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑降解細(xì)胞外過(guò)多基質(zhì)，對(duì)腎臟起抗纖維化作用，增強(qiáng)腎臟細(xì)胞活性，緩解腎小球損傷，從而對(duì)腎功能起有效的保護(hù)作用。大黃有泄熱解毒、袪瘀通經(jīng)作用，大黃酸為其主要成分之一。周珊珊等[12]研究證明，大黃酸可抑制腎臟纖維化，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α/VEGF/PDGFR-α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），降低腎臟細(xì)胞凋亡，延緩慢性腎功能不全的進(jìn)展。丹參具有活血祛瘀通經(jīng)的作用，現(xiàn)代藥理研究證明，丹參基于多種通路對(duì)多種腎損害模型有緩解作用，如顧暉等[13]證明，丹參中提取物丹參酮ⅡA，在腎缺血再灌注模型中，可能通過(guò)抑制AMPK/ULK1通路調(diào)控自噬，改善腎臟炎癥反應(yīng)，從而起到保腎護(hù)腎之功效；邱鵬等[14]亦證明，丹參提取物能抑制NLRP3/caspase-1通路，減緩腎臟炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損的腎功能。紅花、地榆涼血散瘀，紅花提取物被證明具有擴(kuò)張血管、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化等作用，具有良好的活血通絡(luò)之效[15]。本合劑諸藥合用，共奏祛濕泄?jié)?、排瘀解毒、活血通絡(luò)之功效，能有效緩解腎損害，延緩?fù)达L(fēng)性腎病進(jìn)程。

3.4 尿毒康基于“腸-腎軸”理論治療痛風(fēng)性腎病的相關(guān)研究隨著2011年“腸-腎軸”概念初次被Meijers B K I等[16]提出并闡述了腸道與腎臟存在相互影響、相互作用的關(guān)系后，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生聚焦于腸道微生態(tài)對(duì)腎臟疾病進(jìn)程的影響。2015年P(guān)ahl M V等[17]將該理論細(xì)化、完善為“慢性腎臟病-結(jié)腸軸”，進(jìn)一步說(shuō)明慢性腎臟病會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失衡進(jìn)而導(dǎo)致更多腸源性毒素堆積；而愈發(fā)蓄積的腸源性毒素會(huì)反作用地加劇腎功能減退[18]，造成腸腎之間的惡性循環(huán)。有研究[19]表明，服用益生菌等相關(guān)制劑調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，能有效降低慢性腎臟病患者全身炎癥反應(yīng)，減緩疾病進(jìn)程；另一方面，我國(guó)傳統(tǒng)中藥亦可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，保護(hù)腸道屏障[20]，降低內(nèi)毒素蓄積[21]，延緩腎臟病進(jìn)程。腸道內(nèi)環(huán)境影響著腎臟病患者毒素水平[22]，故以“腸-腎軸”理論為指導(dǎo)，通過(guò)調(diào)節(jié)痛風(fēng)性腎病患者腸道菌群，減緩已受損腎臟的惡化進(jìn)程，從而幫助恢復(fù)腎功能，也不失為一種提高療效的方法。李李等[23]研究提出，尿毒康合劑經(jīng)結(jié)腸保留灌腸，能有效降低血尿素氮、血肌酐水平，提高肌酐清除率，改善患者臨床癥狀。韓聰?shù)萚24]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪與丹參組方可在一定程度上調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，豐富腸道菌群多樣性，改善腸道菌群失衡。有研究表明，黃芪中的黃酮類物質(zhì)與腸道微生物作用，可平衡腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)[25]，其腸道代謝產(chǎn)物可維持腸道菌群平衡[26]；另外，黃芪的另一主要有效成分黃芪多糖不僅對(duì)腸道菌群有直接調(diào)節(jié)作用，還可通過(guò)對(duì)腸道黏膜作用間接平衡腸道微生態(tài)[27]。已有報(bào)道證實(shí)大黃有增加腸張力，加快腸蠕動(dòng)，幫助恢復(fù)胃腸功能的功效[28]，并可抑制多種腸道致病菌，緩解腸道菌群的失衡，減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生[29]。鐘瑜萍等[30]研究表明，大黃與黃芪配比時(shí)能顯著降低CRF模型大鼠的腸道黏膜通透性，改善腸道損傷，減少內(nèi)毒素，降低腸道菌群移位，緩解腎功能惡化。由此可見(jiàn)，從“腸-腎軸”理論角度出發(fā)，尿毒康合劑內(nèi)多種成分相互組合皆有助于恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，以腸治腎，延緩?fù)达L(fēng)性腎病進(jìn)程。

綜上所述，尿毒康合劑聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)性腎病，在改善患者臨床癥狀及腎功能相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)方面均有良好療效，其療效優(yōu)于單純使用非布司他治療，且安全性較好，值得在臨床上推廣使用。