補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的心臟保護(hù)作用

李明， 王樹慶， 王曉寶

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊 261042；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濰坊 261031）

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于骨髓內(nèi)積聚有大量異常早幼粒細(xì)胞且有嚴(yán)重出血傾向的白血病類型。研究表明，其中約95%以上的患者存在染色體異位[1]。APL具有起病急，發(fā)展快，病情險(xiǎn)，易復(fù)發(fā)及預(yù)后差等特點(diǎn)。隨著張亭棟教授發(fā)現(xiàn)亞砷酸對(duì)APL有較好療效[2]，亞砷酸開始在臨床中廣泛使用并取得了良好的治療效果，但其引發(fā)的心臟毒性越來越受到關(guān)注。本院早在20年前就開始用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療亞砷酸化療引起的心臟毒性，取得了較好的療效。本研究基于臨床研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)亞砷酸治療APL的心臟保護(hù)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組收集2018年9月至2020年6月在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的使用亞砷酸過程中引起的心臟毒性表現(xiàn)的APL患者，共62例。按患者入組順序編號(hào)，通過隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各31例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2018年版）》[3]。心臟毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照蒽環(huán)類化療藥物治療后出現(xiàn)的心肌損害[4]，即在排除其他引起心臟損害的原因（如病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病等疾病）的前提下，化療前無心臟癥狀、心電圖（ECG）及心肌酶正常，化療過程中或化療后出現(xiàn)以下1項(xiàng)或以上異常改變：心臟癥狀（包括胸悶、心悸、胸痛等）、ECG異常（竇性心動(dòng)過速、早搏、ST-T段改變、QRS波低電壓、Q-T間期延長(zhǎng)等）及心肌酶異常。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]對(duì)主要癥候群進(jìn)行量化評(píng)分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述APL診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65周歲；③理化檢查明確具有亞砷酸導(dǎo)致的心臟毒性損害；④預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有心腦血管、肝、腎疾病及糖尿病等原發(fā)性疾病的患者；②過敏體質(zhì)及對(duì)本試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬镞^敏的患者；③正在參與其他臨床藥物試驗(yàn)的患者；④伴有精神性疾病和不愿意配合治療的患者。

1.5 治療方法2組患者在確診心肌損害后均停用亞砷酸。對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括：①將注射用維生素C（生產(chǎn)企業(yè)：山西普德藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043273）3 g加入5%葡萄糖液100 mL中靜脈滴注，每天1次；②口服輔酶Q10（生產(chǎn)廠家：北京世紀(jì)中康醫(yī)藥科技有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)食健字G20130498）10 mg，每天3次。治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯中藥配方顆粒治療。方藥組成：生黃芪60 g、當(dāng)歸6 g、赤芍5 g、地龍3 g、川芎3 g、紅花3 g、桃仁3 g。中藥配方顆粒由廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)。每天1劑，溫開水沖服，1周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]，采用中醫(yī)證候量化評(píng)分表，對(duì)心悸、氣短、疲倦乏力、胸悶（痛）、水腫、氣喘等證候，按無、輕、中、重4級(jí)，分別給予計(jì)0、2、4、6分，計(jì)算中醫(yī)證候積分，然后根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況評(píng)價(jià)2組患者化療后所致心肌損害的改善療效。②觀察2組患者治療前后的心電圖異常情況，計(jì)算2組患者心電圖異常改變的治愈率；③觀察2組患者治療前后心肌肌鈣蛋白I變化值情況。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]。顯效：自覺癥狀基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%；治療后心電圖恢復(fù)正常。有效：治療后證候積分減少≥30%；心電圖Q-T間期縮短，T波改變好轉(zhuǎn)，QRS波群低電壓改善，期前收縮減少，心動(dòng)過速減慢但未恢復(fù)正常。無效：治療后證候積分減少不足30%；異常心電圖無改善?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2組患者均無脫落病例，均能完成全部療程的治療。治療組31例患者中，男18例，女13例；年齡20～56歲，平均年齡44.5歲。對(duì)照組31例患者中，男15例，女16例；年齡18～65歲，平均年齡50.5歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者化療后所致心肌損害的改善療效比較表1結(jié)果顯示：在改善化療后所致心肌損害方面，治療組的顯效率和總有效率分別為83.9%（26/31）和100.0%（31/31），對(duì)照組分別為54.8%（17/31）和96.8%（30/31）；2組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療組的顯效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明治療組對(duì)化療后所致心肌損害的改善療效優(yōu)于對(duì)照組。

表1 2組急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者化療后所致心肌損害的改善療效比較Table 1 Comparison of efficacy for the improvement of myocardialdamage caused by the chemotherapy in the two groups of APL patients [例（%）]

2.32組患者心電圖異常改變的治愈率比較對(duì)照組有心電圖改變12例，其中Q-T間期延長(zhǎng)6例、竇性心動(dòng)過速2例、ST-T段改變3例、竇性心動(dòng)過緩1例；治療后有2例QT間期延長(zhǎng)未治愈，其余均治愈，治愈率為83.3%（10/12）。治療組有心電圖改變11例，其中Q-T間期延長(zhǎng)7例、期前收縮1例、ST-T段改變2例、傳導(dǎo)阻滯1例；治療后均治愈，治愈率為100.0%（11/11）。2組患者心電圖異常改變的治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.42組患者的心肌肌鈣蛋白I變化值比較表2結(jié)果顯示：治療后，治療組患者的心肌肌鈣蛋白I變化值明顯高于對(duì)照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者心肌肌鈣蛋白I變化值比較Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment difference of cardiac troponin I value in the two groups of APL patients （±s）

表2 2組急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者心肌肌鈣蛋白I變化值比較Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment difference of cardiac troponin I value in the two groups of APL patients （±s）

①P＜0.05，與對(duì)照組比較

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3 討論

早在2000多年前，我國(guó)便開始運(yùn)用“以毒攻毒”的理念治療包括癌癥、梅毒和瘧疾在內(nèi)的多種惡性疾病[6]?！端貑枴の宄Ｕ笳摗分性唬骸按蠖局尾。テ淞?，此為后世醫(yī)家以毒攻毒理論的根源。急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）多起病急，發(fā)展快，初期表現(xiàn)為壯熱、出血或紫癜等，屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血證”“惡核”“內(nèi)傷發(fā)熱”“急勞”等范疇。目前多數(shù)醫(yī)家[7-9]認(rèn)為，APL以正虛為本、毒盛為標(biāo)，為本虛標(biāo)實(shí)之證，而早期以毒盛實(shí)證為主，體現(xiàn)了“邪氣盛則實(shí)”的本質(zhì)特點(diǎn)，因此，臨床常采用以毒攻毒方法治療APL。亞砷酸作為治療APL的一種特效毒藥，在臨床應(yīng)用中取得了顯著的療效[10]。

然而，由于亞砷酸嚴(yán)重的心臟毒性，其臨床應(yīng)用常受到限制[11]。早期的心肌損害是可逆的[12]，可以進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合防治，張玥和姜影等[13-14]的研究均證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)心臟具有保護(hù)作用?，F(xiàn)代藥理研究[15]則表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯有抗血栓、改善血液流變、抗血管損傷的作用，能夠治療心力衰竭，顯著增強(qiáng)心肌收縮力。

本研究結(jié)果顯示，在改善化療后所致心肌損害方面，治療組的顯效率和總有效率分別為83.9%（26/31）和100.0%（31/31），對(duì)照組分別為54.8%（17/31）和96.8%（30/31）；2組總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療組的顯效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明治療組對(duì)化療后所致心肌損害的改善療效優(yōu)于對(duì)照組。

心肌肌鈣蛋白為心臟細(xì)胞內(nèi)獨(dú)有的蛋白質(zhì)，對(duì)亞砷酸治療APL引發(fā)心肌損害敏感，可為監(jiān)測(cè)亞砷酸對(duì)心肌損害嚴(yán)重程度和心肌保護(hù)的干預(yù)提供參考。本研究通過監(jiān)測(cè)心肌肌鈣蛋白，表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)亞砷酸引起的心臟毒性具有較好的保護(hù)作用。

由于本研究的樣本量較少，未能體現(xiàn)出心電圖異常治愈率方面的差異，故在今后的臨床研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本含量，以客觀評(píng)價(jià)其對(duì)心電圖異常治愈率方面的作用。

綜上所述，應(yīng)用亞砷酸治療的APL患者的心肌損傷是可逆的，而補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)其引起的心肌損傷具有較好的治療作用，值得臨床推廣應(yīng)用。