狼瘡性腎炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的中醫(yī)證候及臨床特征研究

劉明嶺， 蘇保林， 湯水福

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，廣東廣州 510405）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是對(duì)患者生活質(zhì)量造成較大影響、甚至危及患者生命的常見(jiàn)病。近年來(lái)，隨著疾病研究的深入、藥物研發(fā)的進(jìn)步及替代治療（血液透析、腎臟移植）的發(fā)展，對(duì)該病的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，患者的生存時(shí)間得到大大延長(zhǎng)。但隨著生命的延長(zhǎng)、藥物及其他相關(guān)治療的長(zhǎng)期應(yīng)用，又帶來(lái)了新的問(wèn)題，如后期出現(xiàn)的繼發(fā)骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）的問(wèn)題。LN繼發(fā)OP是患者后期必需面臨的問(wèn)題，因?yàn)镺P最大的危害是骨折。一旦發(fā)生骨折，則對(duì)患者生活質(zhì)量乃至生命造成嚴(yán)重威脅。然而，目前無(wú)論國(guó)內(nèi)外均缺乏LN繼發(fā)OP的診療指南及權(quán)威的臨床指導(dǎo)原則以指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療，中醫(yī)方面的相關(guān)研究更少，尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，開(kāi)展LN繼發(fā)OP的中醫(yī)藥研究，無(wú)論是在理論上還是在臨床上都具有重要的意義。本研究采用回顧性研究方法，收集2012～2017年在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科及風(fēng)濕病科住院的LN患者，分析其與OP相關(guān)的中醫(yī)證型、臨床特征，以期為中西醫(yī)防治LN繼發(fā)OP提供參考。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)查詢并收集2012年1月至2017年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科及風(fēng)濕病科住院的LN且行骨密度檢查的患者，共131例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）1997年推薦的LN診斷標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)科組2000年制定的《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)（第二稿）》[1]中OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的《狼瘡性腎炎的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》[2]，中醫(yī)證型包括熱毒熾盛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述LN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②于2012年1月至2017年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科及風(fēng)濕病科住院治療并行骨密度檢查；③年齡18～50歲；④臨床資料完善并有明確的中醫(yī)證型診斷的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾病患者；②肝功能異?；颊?；③慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、結(jié)直腸炎、腸易激綜合征患者；④其他風(fēng)濕免疫性疾病患者；⑤骨腫瘤或Paget’s病患者；⑥曾摘除過(guò)卵巢或睪丸的患者。

1.3 研究方法根據(jù)OP診斷標(biāo)準(zhǔn)，將131例患者分為OP組與非OP組。根據(jù)病歷系統(tǒng)中病程記載的癥狀、舌脈，并參考中醫(yī)醫(yī)囑綜合判斷中醫(yī)證型。參與判斷證型的醫(yī)師要求為主治醫(yī)師及以上資格者，以保證證型判斷的準(zhǔn)確性。分析2組患者的中醫(yī)證型差異以及OP組患者的早期中醫(yī)證型，比較2組患者的年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)[包括皮疹、光過(guò)敏、脫發(fā)、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腰痛或酸、骨痛、肌炎（需除外藥物相關(guān)）、雷諾現(xiàn)象、肢體水腫、心包積液、胸水、腹水、發(fā)熱、畏寒]、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血常規(guī)、尿液指標(biāo)、腎功能、炎癥指標(biāo)及免疫指標(biāo)）的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（正態(tài)分布）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者一般特征比較從一般特征分析，與非OP組比較，OP組患者的年齡較大，病程較長(zhǎng)，有骨折發(fā)生史者較多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而2組患者的性別、飲酒史、糖皮質(zhì)激素使用史、免疫抑制劑使用史、鈣劑和維生素D使用史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1和表2。

表1 骨質(zhì)疏松（OP）組與非OP組狼瘡性腎炎患者一般特征（計(jì)量資料）比較Table 1 Comparison of baseline measurement data between OP group and non-OP group of lupus nephritis patients （±s）

表1 骨質(zhì)疏松（OP）組與非OP組狼瘡性腎炎患者一般特征（計(jì)量資料）比較Table 1 Comparison of baseline measurement data between OP group and non-OP group of lupus nephritis patients （±s）

①P＜0.01，與非OP組比較

?

表2 骨質(zhì)疏松（OP）組與非OP組狼瘡性腎炎患者一般特征（計(jì)數(shù)資料）比較Table 2 Comparison of baseline enumeration data between OP group and non-OP group of lupus nephritis patients [例（%）]

2.22組患者中醫(yī)證型分布情況比較從證型分布來(lái)看，OP組以脾腎陽(yáng)虛證為主，占83.3%（55/66），明顯高于其他證型；而非OP組以肝腎陰虛證為主，占58.5%（38/65）；組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。追溯OP組脾腎陽(yáng)虛證患者的早期證型，以熱毒熾盛證及脾腎氣虛證為主，分別占了50.9%（28/55）及40.0%（22/55）。

表3 骨質(zhì)疏松（OP）組與非OP組狼瘡性腎炎患者中醫(yī)證型分布情況比較Table 3 Distribution of syndrome types between OP group and non-OP group of lupus nephritis patients [例（%）]

2.32組患者的臨床表現(xiàn)情況比較從臨床表現(xiàn)方面來(lái)看，OP組出現(xiàn)腰痛/酸、骨痛、水腫、心包積液、胸水、畏寒的比例明顯高于非OP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 骨質(zhì)疏松（OP）組與非OP組狼瘡性腎炎患者臨床表現(xiàn)情況比較Table 4 Comparison of clinical manifestations in OP group and non-OP group of lupus nephritis patients [例（%）]

3 討論

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的主要并發(fā)癥。隨著LN治療的進(jìn)步，患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，疾病本身及藥物副作用均使得LN繼發(fā)骨質(zhì)疏松（OP）的發(fā)病率明顯升高，中國(guó)SLE患者的OP發(fā)病率在22%左右[3]。OP的危害是脆性骨折，對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響，因此，開(kāi)展LN繼發(fā)OP的研究有十分重要的意義。

有關(guān)LN繼發(fā)OP的人口學(xué)特征尚未見(jiàn)報(bào)道。Lim S H等[4]對(duì)473例幼年起病的SLE患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)26年的追蹤，發(fā)現(xiàn)這群人的OP發(fā)生率為5%，為最常見(jiàn)并發(fā)癥之一。2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的首個(gè)中國(guó)OP流行病學(xué)調(diào)查顯示[5]，我國(guó)65歲以上人群OP患病率達(dá)32.0%，其中男性為10.7%，女性為89.3%。本研究結(jié)果提示，LN繼發(fā)OP患者的平均年齡為41.9歲，相比正常人群，SLE繼發(fā)OP的年齡提前了20余年。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示，非OP組患者的骨密度值也明顯低于正常人，提示SLE患者的骨密度存在普遍性降低。OP最大的危害是引起脆性骨折。本研究也發(fā)現(xiàn)，OP組患者的骨折發(fā)生比例明顯高于非OP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

本研究結(jié)果顯示，LN繼發(fā)OP患者的中醫(yī)證型以脾腎陽(yáng)虛為主，占83.3%。中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為，腎主骨，OP的發(fā)生發(fā)展與腎密切相關(guān)。腎為先天之本，藏精、主骨、生髓，骨的生長(zhǎng)發(fā)育有賴于腎精的滋養(yǎng)?！肚Ы鹨健す菢O》[6]曰：“骨極者，主腎也，腎應(yīng)骨，骨與腎合……若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利?！笨梢?jiàn)腎與骨的生理、病理關(guān)系密切，腎虛時(shí)，則骨失所養(yǎng)，骨枯不榮，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生。王際孝等[7]通過(guò)調(diào)查2 473例成年人，發(fā)現(xiàn)女性平均在49歲、男性平均在56歲以后骨密度明顯下降；中老年人腎虛發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸升高，而腎虛患者的骨密度明顯低于同年齡組健康人。與本研究提示的年齡大、腎虛的LN患者容易繼發(fā)OP的結(jié)果一致。脾為后天之本，氣血生化之源，主百骸，化生氣、血、津、液以榮潤(rùn)骨骼。脾陽(yáng)虛，水谷精微化生不足，則導(dǎo)致肌肉骨髓失養(yǎng)。同時(shí)，先天之精也有賴后天脾胃水谷精微的不斷充養(yǎng)。脾陽(yáng)虛，后天之精不足，腎精乏源，骨骼失養(yǎng)，則骨骼脆弱無(wú)力，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中醫(yī)的“脾”不僅包括整個(gè)消化系統(tǒng)功能，而且與免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及物質(zhì)代謝功能等密切相關(guān)。若脾胃虛弱，不僅會(huì)影響胃腸對(duì)鈣、磷等微量元素、蛋白質(zhì)及氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，而且通過(guò)影響各個(gè)系統(tǒng)的功能而間接引發(fā)OP。朱蕓茵[8]通過(guò)對(duì)原發(fā)性O(shè)P進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)OP的常見(jiàn)證型為腎陽(yáng)虛證、腎精不足證、腎氣虛證、腎陰陽(yáng)兩虛證、脾腎陽(yáng)虛證、腎陰虛證和肝腎陰虛證。研究[9]表明，脾腎兩臟理論是溝通神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的“共同語(yǔ)言”，在OP的發(fā)生演變過(guò)程中發(fā)揮重要作用。陳喆[10]采用補(bǔ)脾益腎法治療脾腎陽(yáng)虛型OP患者，發(fā)現(xiàn)不僅可以改善癥狀，而且可以提高骨密度。這些研究均支持脾腎陽(yáng)虛可以作為L(zhǎng)N繼發(fā)OP的重要病機(jī)。在癥狀表現(xiàn)方面，OP患者的腰酸、腰痛、骨痛、水腫、心包積液、胸水癥狀突出，也符合了脾腎陽(yáng)虛的病機(jī)特點(diǎn)。因“腰為腎之府”，腎主骨、主水，腎陽(yáng)不足，精血不生，氣化不足，則骨失所養(yǎng)，水液不得氣化，從而引起腰部酸痛、骨痛和水液潴留，表現(xiàn)為水腫、懸飲、支飲。同時(shí)，脾主運(yùn)化水濕，脾陽(yáng)不足，水濕不化，亦可形成水腫、痰飲。因此，LN繼發(fā)OP患者以脾腎陽(yáng)虛為主要病機(jī)符合中醫(yī)基本理論，也符合本研究患者的臨床表現(xiàn)。

然而，病機(jī)是疾病某一階段的病理概括，追溯其早期病機(jī)，截?cái)嗥洳C(jī)發(fā)展才符合“未病先防，既病防變”的中醫(yī)“治未病”的思想。本研究通過(guò)最大程度地查閱病史，發(fā)現(xiàn)脾腎陽(yáng)虛型OP患者的早期病機(jī)以熱毒熾盛和脾腎氣虛為主。在SLE早期，患者大多以熱毒熾盛為主，熱盛易耗傷氣陰，導(dǎo)致氣陰兩虛，陰損及陽(yáng)，久病及腎，故導(dǎo)致脾腎陽(yáng)虛。若早期即脾腎氣虛，氣屬陽(yáng)，日久必陽(yáng)虛，極易發(fā)展為脾腎陽(yáng)虛。張政等[11]通過(guò)回顧性研究LN的早期8種常見(jiàn)中醫(yī)證型，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的是熱毒熾盛，而脾腎氣虛排第6位。肖敬等[12]發(fā)現(xiàn)，隨著LN病程的延長(zhǎng)，最終發(fā)展為脾腎陽(yáng)虛的比例越來(lái)越多。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)LN繼發(fā)OP患者的年齡為41.9歲，離絕經(jīng)期尚有一定距離，但比正常人群的OP發(fā)生明顯提前；且患者的病程較長(zhǎng)，平均在79個(gè)月左右。提示年齡在41歲以上，病程在7年左右的LN患者尤其要警惕OP的發(fā)生。在中醫(yī)證型方面，患者總體上以脾腎陽(yáng)虛證為主，而早期以熱毒熾盛證和脾腎氣虛證為主，這為L(zhǎng)N繼發(fā)OP的中醫(yī)辨證、選方、用藥提供了依據(jù)；同時(shí)，關(guān)注其早期中醫(yī)證型，可為中醫(yī)預(yù)防OP提供參考。然而，由于本研究屬回顧性研究，且樣本量較小，證據(jù)力度有限，故確切的結(jié)論有待開(kāi)展多中心、大樣本的前瞻性臨床研究加以證實(shí)。