低劑量長效達(dá)菲林在高齡患者控制性超促排卵中的垂體降調(diào)效果及臨床結(jié)局分析

黎俏

隨著我國二胎政策的開放,越來越多的高齡女性要求輔助生殖技術(shù)助孕,然而女性的卵巢儲備功能隨著年齡的增長而逐漸降低,在輔助生殖技術(shù)中對促排卵藥物的反應(yīng)性明顯降低,超促排卵過程中發(fā)生卵巢低反應(yīng)性明顯增高,周期取消率也相應(yīng)升高,由于卵巢儲備功能下降的情況,讓多數(shù)高育齡女性生育愿望處處碰壁,在IVF-ET 過程中,部分患者因卵巢儲備功能低下而受的挫折不斷。因此如何正確地評估患者的卵巢年齡,選擇合適的、個體化的降調(diào)節(jié)超促排卵方案,一直是臨床生殖醫(yī)學(xué)專家力求達(dá)到的目標(biāo)。本研究探討高齡患者降調(diào)節(jié)GnRH-a 的合適劑量降調(diào)節(jié)效果,以幫助特別是高齡患者獲得良好的妊娠結(jié)局［1］。因此,本次研究對低劑量長效達(dá)菲林在高齡患者控制性超促排卵中的垂體降調(diào)效果及臨床結(jié)局進(jìn)行分析,見下文。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本中心2017 年1 月～2018 年1 月接受IVF-ET 或 ICSI 的500 例臨床妊娠患者,不孕原因包括子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔輸卵管因素、多囊卵巢綜合征(PCOS)以及男性不育癥,女性患者不孕年限4～6 年,將患者分為正常反應(yīng)人群組和高齡組,各250 例。兩組間不孕年限、不孕原因比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組的年齡、基礎(chǔ)卵泡、基礎(chǔ)內(nèi)分泌值比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床特征與卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)比較(,n)

表1 兩組臨床特征與卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)比較(,n)

注：與高齡組比較,aP<0.05

1.2方法 于超促排前一月經(jīng)周期的黃體中期(18～22 d),分別給予達(dá)菲林(3.75 mg/支,稀釋為2 ml) 高齡組0.54 mg,正常反應(yīng)人群組0.80 mg,降調(diào)節(jié)月經(jīng)后第二天測定血清LH、E2、P 水平,B 超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及卵泡情況。當(dāng)各項指標(biāo)均提示降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)(B 超監(jiān)測卵泡直徑<0.5 cm,子宮內(nèi)膜厚度<0.5 cm,激素水平LH<5 IU/L,E2<20 pg/ml)時,開始每日注射果鈉芬(皮下注射)或麗申寶(肌內(nèi)注射)。當(dāng)B 超監(jiān)測至少雙側(cè)卵巢共有兩個卵泡直徑≥18 mm 或至少三個卵泡直徑≥17 mm 時,停用Gn(果鈉芬或麗申寶),予人絨毛膜促性腺激素(HCG)10000 IU 或艾澤250 IU 注射,36 h后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵術(shù),卵子于實驗室體外培養(yǎng)4～6 h 后行IVF 或ICSI,第三天選擇2 枚優(yōu)質(zhì)胚胎行腹部超聲引導(dǎo)下胚胎移植術(shù),黃體支持均統(tǒng)一采用黃體酮注射液40 mg,每日肌內(nèi)注射［2］。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組控制性超排卵治療臨床觀察指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS27.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組降調(diào)天數(shù)、降調(diào)節(jié)后LH、Gn 天數(shù)、Gn 總量、HCG 日P、MⅡ卵率、優(yōu)胚率、可利用胚胎率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組的HCG 日E2、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、HCG 日P 高率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高齡組逃逸率高于正常反應(yīng)人群組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組控制性超排卵治療臨床觀察指標(biāo)比較［,n(%)］

表2 兩組控制性超排卵治療臨床觀察指標(biāo)比較［,n(%)］

注：與高齡組比較,aP<0.05

3 討論

自第一例“試管嬰兒”誕生以來,人類IVF-ET已經(jīng)走過了四十年的發(fā)展歷程,在此期間,配子與胚胎培養(yǎng)條件的不斷優(yōu)化和COH 方案的日益完善,使得IVF-ET 的成功率逐漸上升及穩(wěn)定。第一例IVF-ET獲得的妊娠來自于自然周期方案獲得的卵子,然而自然周期體外受精(IVF)因其有限的成熟卵泡數(shù)目和無法控制的自發(fā)LH 峰,導(dǎo)致獲卵數(shù)少及妊娠率低。為了抑制早發(fā)LH 峰,避免過早排卵或黃素化,GnRH 類似物逐漸被學(xué)者們發(fā)掘及應(yīng)用。GnRH 類似物包括激動劑GnRH-a 和拮抗劑(GnRH-Ant),激動劑比GnRH 活性要高出5～50 倍,強(qiáng)烈的刺激可使垂體前葉的GnRH受體下調(diào),垂體LH 分泌減少,睪酮濃度下降到去勢水平。在人工黃體期COH 患者中使用GnRH-a 對垂體進(jìn)行降調(diào)節(jié),預(yù)防早發(fā)LH 峰效果明顯,同時可改善各個卵泡發(fā)育的同步性,可增加獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù),從而改善患者的妊娠結(jié)局。因此在IVF-ET 技術(shù)中,實施COH 方案以獲得優(yōu)質(zhì)卵子,同時使胚胎和子宮內(nèi)膜達(dá)到同步化,通常采用 GnRH-a 抑制內(nèi)源性LH 峰發(fā)生［3］,自20 世紀(jì)80 年代起GnRH-a 的廣泛應(yīng)用,臨床上GnRH-a 黃體期長方案超排卵較常用,短效劑型(0.1 mg)需每天注射以維持有效的藥物濃度,治療及流程均較麻煩［4］,因此使具備“簡單、有效、便利”等特點的垂體降調(diào)節(jié)超促排卵方案脫穎而出,成為了IVF-ET 卵巢刺激的主流方案。有學(xué)者研究表明［5］,長效GnRH-a 的使用在防止內(nèi)源性LH 峰出現(xiàn)的效果較為明顯,同時在提高卵子的質(zhì)量上也有明顯優(yōu)勢,另外,該方案可改善子宮內(nèi)膜的容受性,提高胚胎及子宮內(nèi)膜的同步性,但由于每個患者個性特征不一樣,比如年齡、體重等,因此每個患者對GnRH-a 敏感性也不同,全量長效的達(dá)菲林降調(diào)后,啟動時LH 水平較低,而這種低LH 水平持續(xù)到HCG 注射日時,平均Gn 天數(shù)及平均Gn 用量均增加,而HCG 日E2水平通常較低。而在COH 周期中,LH 水平達(dá)到某一閾值之上才能刺激雌激素的分泌以及卵泡的發(fā)育。有的研究表明［6］：當(dāng)早卵泡期血清LH<0.5 U/L 時,卵泡液中E2濃度下降,卵母細(xì)胞成熟及受精能力均下降,獲得的胚胎數(shù)也隨之減少。而后有研究表明［7］,當(dāng)出現(xiàn)垂體過度抑制后,如卵泡中期的測得的LH<0.5 U/L 時,可供冷凍胚胎的數(shù)目將會進(jìn)一步減少。而過量GnRH-a 的使用,因垂體被過度抑制而致卵巢慢反應(yīng)或反應(yīng)不良,Gn 用量增加、Gn 用藥時間也隨之延長,增加早期自然流產(chǎn)率,從而增加患者的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力［8］。因此,適當(dāng)降低GnRH-a 的降調(diào)劑量,可在COH 周期中達(dá)到較好的垂體降調(diào)效果,同時避免可垂體的過度抑制帶來的一系列精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失,以期獲得良好的妊娠結(jié)局,并能真正意義上幫助患者。隨著我國二胎政策的開放,越來越多的高育齡媽媽加入了輔助生殖技術(shù)助孕的大軍中,高育齡,帶來最直接的問題就是卵巢儲備功能低下,卵巢儲備功能是指女性卵巢內(nèi)存留卵子的質(zhì)量和數(shù)量,卵巢內(nèi)卵泡的凋亡和閉鎖的速度隨著年齡的增長而逐漸增快,竇卵泡計數(shù)(AFC)隨之減少［6］。雖然卵子的成熟、卵子的質(zhì)量依靠女性體內(nèi)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié),但是在進(jìn)行GnRH-a 降調(diào)節(jié)時,采用合適的降調(diào)劑量,能較好地預(yù)防LH 峰的出現(xiàn),從而改善卵子的治療,進(jìn)而改善胚胎的質(zhì)量,因此,對于不同人群,選擇合適的GnRH-a 劑量,避免出現(xiàn)降調(diào)失敗、慢反應(yīng)等至關(guān)重要。本文的結(jié)果探討了對于高齡婦女或卵巢儲備功能較差患者,在進(jìn)行IVF-ET或ICSI治療時,長效達(dá)菲林0.54 mg 能達(dá)到良好的垂體調(diào)節(jié)效果和控制LH 峰早現(xiàn)的作用,另一方面,本組數(shù)據(jù)中共有出現(xiàn)4 例出現(xiàn)卵泡逃逸,高齡低劑量降調(diào)節(jié)組HCG 日P 高比例明顯增高,不排除有隱匿性LH 峰出現(xiàn),但高齡并且0.54 mg 降調(diào)節(jié)患者優(yōu)胚率及可利用胚胎率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),因此選用合適劑量的GnRH-a對垂體進(jìn)行降調(diào)節(jié),可以獲得較好的妊娠結(jié)局。

綜上所述,低劑量長效達(dá)菲林在高齡患者控制性超促排卵中的垂體降調(diào)效果十分顯著,能夠改善臨床結(jié)局,提高卵裂率,值得在臨床中推廣及運(yùn)用。