rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性研究

張世軍 史麗 鐘建斌 沈慶煜 鐘健強(qiáng) 余亮 馮剛 鐘思敏

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型,占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%［1,2］,具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率的四高特點(diǎn),是造成人類(lèi)死亡和致殘的重要原因。AIS 的治療就是搶救缺血半暗帶,AIS 發(fā)生后血流若馬上恢復(fù),功能可恢復(fù)正常；若缺血加重,細(xì)胞進(jìn)入膜衰竭,成為梗死擴(kuò)大部分?；謴?fù)急性梗死區(qū)域血流比較有效的措施為rt-PA 靜脈溶栓,因此rt-PA 靜脈溶栓被國(guó)內(nèi)外腦血管病權(quán)威指南一致推薦［3,4］。既往的一些大型隨機(jī)對(duì)照研究也充分證明了rt-PA 的有效性及安全性［5,6］。但是無(wú)論是美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究院(NINDS)研究,還是歐洲協(xié)作組急性腦卒中研究-3(ECASS-3)研究,90 d 的mRS 評(píng)分為0～2 分的比率最高,為51%,即至少還有一半患者未能從靜脈溶栓中獲益。丁苯酞具有保護(hù)線粒體和改善微循環(huán)的獨(dú)特作用,有較強(qiáng)的抗腦缺血作用,可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)［7,8］。因此,作者設(shè)想丁苯酞聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓治療AIS 能進(jìn)一步改善其預(yù)后并明確其安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017 年1 月～2019 年7 月在廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的AIS 患者130 例作為研究對(duì)象,按1∶1 的比例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組65 例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80 歲；臨床符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的AIS 診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT 或磁共振成像(MRI)排除顱內(nèi)出血；4 分≤NIHSS評(píng)分≤20 分；明確發(fā)病時(shí)間,起病4.5 h 內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),研究開(kāi)始前,患者本人或其法定代理人已簽署知情同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：準(zhǔn)備溶栓時(shí)血壓未降至180/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下者；對(duì)芹菜或丁苯酞藥物過(guò)敏者；患有肌肉疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全或心肺疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重影響藥物吸收的胃腸疾??；妊娠期或哺乳期,或近3 個(gè)月內(nèi)有計(jì)劃妊娠的婦女；無(wú)法口服藥物,又不能上鼻飼管者；符合美國(guó)2014 年AIS 靜脈rt-PA 溶栓禁忌證；研究者認(rèn)為存在其他任何不適合入選情況者。

1.2治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療：按照我國(guó)腦血管病指南實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù),由臨床醫(yī)師決定,標(biāo)準(zhǔn)治療包括由主管醫(yī)師根據(jù)病情決定的抗高血壓、糖尿病、腦水腫、鈣拮抗劑、自由基清除基、康復(fù)治療、抗生素、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。所有合并用藥必須詳細(xì)記錄在臨床觀察表(CRF)中。觀察組給予丁苯酞聯(lián)合rt-PA 靜脈溶栓治療：rt-PA 劑量為0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg,其中劑量的10%在1 min 內(nèi)靜脈推注完,其余劑量進(jìn)行連續(xù)靜脈滴注,1 h 內(nèi)滴完；同時(shí)馬上給予丁苯酞治療,第1～7 天給予丁苯酞注射液25 mg/次、2 次/d,第8～90 天給予丁苯酞軟膠囊2 粒/次、3 次/d。余治療按照我國(guó)腦血管病二級(jí)預(yù)防指南標(biāo)準(zhǔn)使用其他藥物。對(duì)照組給予rt-PA 靜脈溶栓治療：rt-PA 靜脈溶栓方法同觀察組,結(jié)束后不給予丁苯酞治療,余按照我國(guó)腦血管病二級(jí)預(yù)防指南標(biāo)準(zhǔn)使用藥物。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組基本資料(年齡、男性占比、NIHSS 評(píng)分及高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史),治療前后NIHSS 評(píng)分與mRs 評(píng)分,不良事件(顱內(nèi)出血、死亡、肝功能損害、腎功能損害)發(fā)生情況,3 個(gè)月后良好結(jié)局比例。用藥前及用藥后第7 天抽血查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜。治療前完善頭顱CT/MR,治療后24 h 按常規(guī)給予頭顱CT 了解有無(wú)溶栓后繼發(fā)出血；另外溶栓后第7 天再次復(fù)查頭顱CT 血管造影(CTA)/磁共振血管成像(MRA)了解顱內(nèi)血管情況及有無(wú)顱內(nèi)繼發(fā)性出血。評(píng)估患者治療前、治療后7 d 和治療后3 個(gè)月的NIHSS 及mRs 評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(第25 百分位數(shù),第75 百分位數(shù))［M(P25,P75)］表示,組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

130 例患者中有11 例(觀察組5 例,對(duì)照組6 例)因中途退出或脫落等各種原因未能完成,最終納入統(tǒng)計(jì)的為119 例患者,其中觀察組60 例,對(duì)照組59 例。兩組年齡、男性占比、NIHSS 評(píng)分及高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、冠心病史占比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。治療前、治療后7 d 和治療后3 個(gè)月,兩組患者的NIHSS 評(píng)分與mRs 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。兩組患者顱內(nèi)出血、死亡、肝功能損害、腎功能損害發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。觀察組患者3 個(gè)月后良好結(jié)局比例為61.67%(37/60),高于對(duì)照組的40.68%(24/59),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組3 個(gè)月后良好結(jié)局比例比較

表1 兩組基本資料比較［M(P25,P75),n(%)］

表2 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分與mRs 評(píng)分比較()

表2 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分與mRs 評(píng)分比較()

注：同一時(shí)間點(diǎn)組間比較,P>0.05

表3 兩組不良事件發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

阿替普酶靜脈溶栓是被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的急性期腦梗死的有效治療方式,但是經(jīng)過(guò)20 余年的研究證實(shí),發(fā)病后3.0～4.5 h 給予阿替普酶靜脈溶栓治療的總體獲益為12%～25%,大血管為13%～18%［9］,提示單純阿替普酶靜脈溶栓治療后仍有大部分患者的血管不能再通或者有效再通,所以該類(lèi)患者不能夠獲益。也說(shuō)明AIS治療除及時(shí)開(kāi)通血管,恢復(fù)缺血灌注帶來(lái)的神經(jīng)細(xì)胞損傷,還需進(jìn)行其他方面的綜合治療,比如細(xì)胞保護(hù)、缺血再灌注損傷及炎癥反應(yīng)等。從結(jié)果可知,觀察組患者3 個(gè)月后良好結(jié)局比例為61.67%(37/60),高于對(duì)照組的40.68%(24/59),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；說(shuō)明阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療AIS 患者較單純靜脈溶栓效果好,理論上是由于丁苯酞具有保護(hù)線粒體和改善微循環(huán)的獨(dú)特作用,有較強(qiáng)的抗腦缺血作用,可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)［10,11］。因此,阿替普酶靜脈溶栓后加用丁苯酞治療可以有效改善側(cè)支循環(huán),為缺血組織增加有效灌注量；且能保護(hù)再通后缺血再灌注損傷腦細(xì)胞,增加缺血耐受性及抑制細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到增強(qiáng)療效作用［12,13］。阿替普酶最常見(jiàn)副作用是出血,且丁苯酞注射液為改善循環(huán)藥物,直接聯(lián)用是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),本研究結(jié)果中,兩組患者顱內(nèi)出血、死亡、肝功能損害、腎功能損害發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示其出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加,且不增加肝腎功能損傷情況。丁苯酞聯(lián)合阿替普酶溶栓治療AIS 可增強(qiáng)療效且安全性好。

綜上所述,阿替普酶靜脈溶栓后加用丁苯酞治療AIS 可通過(guò)改善側(cè)支循環(huán),為缺血組織增加有效灌注量；保護(hù)再通后缺血再灌注損傷腦細(xì)胞,增加缺血耐受性及抑制細(xì)胞凋亡,從而起到增強(qiáng)療效作用,且安全性高,但本研究的樣本量較少,未能做到完全隨機(jī),脫落較多,需進(jìn)一步增大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。