血栓性血小板減少性紫癜患者3例分析

田利偉，李小豐，金　鑫，邸　鑫，張傳輝，許錦花，王秀麗

(吉林大學第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130041)

?

血栓性血小板減少性紫癜患者3例分析

田利偉，李小豐，金鑫，邸鑫，張傳輝，許錦花，王秀麗*

(吉林大學第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130041)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenia purpura，TTP) 是一種以微血管病性溶血性貧血、血小板減少性紫癜、神經系統(tǒng)異常、不同程度的腎臟損害及發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)的嚴重血栓性微血管病。因其發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不典型，極易誤診，漏診，且病情發(fā)展迅速，如果不及時治療，死亡率較高。現(xiàn)將我院成功救治的3例TTP病人的臨床資料作一回顧性分析，提高臨床醫(yī)生對本病的認識，以便早期診斷，及時治療。

1資料與方法

1.1一般資料2010年5月-2014年10月我院成功救治的3例 TTP患者，均為女性，病例1為23歲，病例2為25歲，合并妊娠，病例3為42歲。診斷標準參照張之南第3版《血液病診斷及療效標準》[1]。

1.2方法回顧性分析3例患者的臨床特征、實驗室檢查、治療經過、療效及隨訪情況。

2結果

2.1臨床特征病例1為慢性起病，頭暈、乏力6個月，雙下肢瘀點瘀斑4天，檢查發(fā)現(xiàn)貧血和血小板減少入院，入院時意識清楚，無發(fā)熱，腎功能正常，經過相關檢查，考慮為免疫性血小板減少性紫癜，住院第9天出現(xiàn)神經精神癥狀，表現(xiàn)為言語混亂、意識不清，明確診斷為TTP，給予血漿置換等相關治療，治療第4天神經精神癥狀消失。病例2為急性起病，全身散在瘀點瘀斑4天入院，入院時神清語明，發(fā)熱，體溫38.7℃，無腎損害，查血常規(guī)示貧血和血小板減少，初診為溶血性貧血和血小板減少癥。住院第3天出現(xiàn)失語、表情淡漠，確診TTP，立即進行血漿置換治療，治療第3天病人出現(xiàn)躁動，伴有意識障礙，繼續(xù)給予血漿置換，第4天病人神經精神癥狀消失。病例3因陰道持續(xù)大量流血2周，查血常規(guī)示貧血、血小板少入院，入院時有腎損害，表現(xiàn)為尿蛋白和潛血，意識清楚，無發(fā)熱。住院第3天出現(xiàn)躁動、譫妄，診斷為TTP，立即給予血漿置換，治療第3天意識狀態(tài)恢復正常。

2.2實驗室檢查

2.2.1血、尿常規(guī)及生化檢查3例病人入院時均出現(xiàn)血小板減少(低于10×109/L)，并伴有血紅蛋白降低，網(wǎng)織紅細胞升高，乳酸脫氫酶明顯升高，間接膽紅素升高。其中第2例患者入院時孕18周，Bp:120/70 mmHg，無黃疸，肝酶AST及ALT均正常，見表1。

表1　3例患者入院時血常規(guī)、尿常規(guī)及生化檢查

2.2.2骨髓象及外周血涂片3例患者入院后均行骨髓穿刺檢查及外周血涂片，3例患者骨髓均呈增生活躍或明顯活躍狀態(tài)，紅系比例不同程度升高，外周血涂片可見數(shù)量不等的破碎紅細胞。其中第2例患者巨核細胞數(shù)明顯增多，外周血涂片可見中晚幼紅細胞，見表2。

表2　3例患者骨髓象及外周血涂片

2.2.3ADAMTS13只有病例3行ADAMTS13活性的檢測，其結果為ADAMTS13活性為0%，抑制物為陽性。其余2例未行該項檢測。

2.3治療方法及療效

2.3.1血漿置換及血漿輸注第1例患者診斷TTP后因血源緊張，無法連續(xù)進行血漿置換，分別在診斷后第3、7、8天給予血漿置換3次，每次2 000 ml。同時補充血漿輸注，400 ml/次，連續(xù)5天。第1次血漿置換后患者精神癥狀消失，血小板計數(shù)恢復正常。第2例患者確診TTP后立即給予血漿置換，2 000 ml/次，每日1次?；颊咴谥委煹?天意識狀態(tài)恢復正常，第5天血小板計數(shù)接近正常，改為隔天1次血漿置換，再行2次后停止。第3例患者在住院第3天診斷為TTP，因血源緊張，僅在診斷當天及第4天給予血漿置換2次，每次3 000 ml，于第2、4、5、7天分別補充400/600 ml不等的血漿輸注。第1次血漿置換后患者精神癥狀消失，治療第9天血小板計數(shù)恢復正常。

2.3.2糖皮質激素3例患者治療過程中均給予不同劑量的甲潑尼龍靜脈滴注，并根據(jù)各實驗室指標變化調整劑量，病情穩(wěn)定后改為口服潑尼松維持治療。

2.3.3其他治療第3例患者在TTP診斷明確之前曾給予免疫球蛋白、重組人血小板生成素、輸血等對癥治療。

2.3.4各實驗室檢查指標變化3例患者治療過程中血小板計數(shù)、血紅蛋白含量、間接膽紅素及乳酸脫氫酶水平變化分別見圖1、圖2、圖3、圖4。

圖13例TTP患者治療過程中Plt的變化圖23例TTP患者治療過程中Hb的變化

圖33例病人治療過程中IBIL的變化圖43例TTP病人治療過程中LDH的變化

2.4隨訪第1例患者隨訪36個月疾病無復發(fā)，隨后失訪；其余2例隨訪至今，隨訪時間分別為18個月和48.5個月，疾病均無復發(fā)。

3討論

TTP是一種罕見的血液系統(tǒng)疾病,發(fā)病率只有(2-8)/100萬[2]，起病急，病情兇險，如不及時診斷及治療，死亡率約90%。典型TTP的臨床表現(xiàn)包括五聯(lián)征即血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經系統(tǒng)癥狀及體征、發(fā)熱及腎損害。大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經系統(tǒng)癥狀及體征(三聯(lián)征)，甚至僅表現(xiàn)為前兩者，使早期診斷困難。TTP的診斷是臨床性的診斷，尚需排除其他疾病，包括溶血尿毒綜合征、Evans綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、彌散性血管內凝血等。合并妊娠時還需與妊娠期高血壓、子癇、HELLP綜合征等相鑒別。目前認為患者在血小板減少和微血管病性溶血的基礎上，一旦出現(xiàn)神經精神癥狀，應立即考慮本病的可能并給予積極治療。神經系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為頭痛、定位障礙、腦神經麻痹、失語、輕癱、意識模糊等。本文3例患者入院均表現(xiàn)為血小板減少及溶血性貧血，且外周血涂片可見破碎紅細胞(證實為血管內溶血)，在疾病進展過程中均出現(xiàn)言語不清、躁動甚至淺昏迷等神經精神癥狀，符合TTP診斷標準，及時明確診斷，并給予血漿置換等措施積極治療，使得3例TTP病人獲成功救治。

近年來大多數(shù)學者認為TTP的發(fā)生主要是由血友病因子裂解酶(ADAMTS 13)缺乏和活性下降導致的。ADAMTS13是一種絲氨酸金屬蛋白酶。正常生理條件下，ADAMTS13蛋白酶能清除VWF多聚體，減少其過度生成，進而阻止血小板血栓的形成。因而臨床上檢測到該酶活性下降，有助于對TTP患者的正確診斷和及時治療[3]。健康成人的血漿ADAMTSl3活性約為50-178%。而不同類型的TTP的ADAMTSl3活性降低程度不同，遺傳性TTP的ADAMTSl3活性完全缺乏或嚴重減低，特發(fā)性TTP的初始及后期復發(fā)階段，可有ADAMTS13活性明顯降低或缺乏，而繼發(fā)性TTP通常不存在ADAMTS13活性嚴重缺乏。而繼發(fā)性TTP通常不存在ADAMTS13活性嚴重。在特發(fā)性TTP患者中多數(shù)能檢測到ADAMTS13自身抗體[4]。此外ADAMTSl3活性嚴重降低(<10%)者的血漿置換療效好于ADAMTSl3活性>10%者，且死亡率要低于后者，這種差異可能與獲得性TTP的誘發(fā)疾病本身如腫瘤、骨髓移植等相關[5]。在特發(fā)性TTP患者中，通?？蓹z測出ADAMTS13的抑制物。此外妊娠可使先天性或特發(fā)性ADAMTS13缺乏的患者發(fā)病，在大多數(shù)觀察中，12%-31%的TTP患者為女性，多在孕晚期或產后發(fā)生[6]。因TTP的發(fā)病率低，ADAMTS13活性的檢測只在國內少數(shù)醫(yī)療機構可以進行，加之使用不同的方法檢測ADAMTS13的活性，其結果也會有所差異，所以是否應用血漿置換治療不能單純依靠ADAMTS13活性來決定，而是應該結合病史、體征、實驗室檢查等綜合考慮[7]。但ADAMTS13活性的檢測有助于臨床醫(yī)生對TTP的診斷，且對評估本病的預后是有確切價值的，因此，臨床醫(yī)生仍然應當提高對ADAMTS13活性檢測的重視程度，遇可疑TTP病人時，積極送檢ADAMTS 13活性及其抑制物檢測。本文前2例患者因發(fā)病時間較早，臨床醫(yī)生對ADAMTS13檢測的認識不夠，同時受檢測手段的限制，未能行該項檢測。第3例患者為近期發(fā)病，ADAMTS13活性的檢測已受到我科醫(yī)生的廣泛重視，因此送檢樣本至蘇州大學附屬醫(yī)院進行了該項檢測，也為我們提供了更多的臨床資料。

治療上，在診斷明確或高度懷疑本病時應盡快開始治療。目前一線的治療手段仍然是血漿置換聯(lián)合或不聯(lián)合大劑量糖皮質激素，能夠使85%-90%的患者獲得緩解[4]。在無條件進行血漿置換時，單純的血漿輸注也可使癥狀獲得持續(xù)性緩解。對于遺傳性TTP孕婦無論ADAMTSl3活性水平，應每2-3周進行1次預防性血漿輸注，獲得性TTP孕婦應給與血漿置換治療，目前尚不明確其對胎兒的影響[5]。對于復發(fā)難治性的TTP患者，單用抗CD20單抗治療，臨床緩解率可達到87%-100%[7]。但是目前多作為為二線治療應用于TTP，尤其在難治性TTP(10%)或是強化血漿置換療效差的患者，研究顯示CD20單抗可以防止1年內的復發(fā)[8]。對于上述治療措施無效的患者，可選的其他免疫抑制劑還包括環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素等，也有越來越多新的探索，包括硼替佐米、重組ADAMTS13以及抗-vWF治療等[8,9]。最近的一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示caplacizumab治療獲得性TTP患者，其CR率可達到81%[10]。

參考文獻：

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].第3版.北京：科學出版社，2007：176-181.

[2]Poddar N,Wang JC.Thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with interferon treated hepatitis C successfully treated with rituximab[J].Hematol Rep,2013,5(1):5.

[3]Wu N,Liu J,Yang S,et al.Diagnostic and prognostic values of ADAMTS13 activity measured during daily plasma exchange therapy in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Transfusion,2015,55(1):18.

[4]Scully M,Goodship T.How I treat thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical haemolytic uraemic syndrome[J].Br J Haematol,2014,164(6):759.

[5]LottaLA,WuHM.The emerging concept of residual ADAMTS13 activity in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenicpurpura[J].Blood,2013,27(2):71.

[6]McMinn JR,George JN.Evaluation of women with clinical suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregence[J].J Clin Apher，2001，16(4):202.

[7]Sayani FA,Abrams CS.How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood，2015，125(25):3860.

[8]Scully M,McDonald V.A phase II study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2011,118(7):1746.

[9]Froissart A,Buffet M,Veyradier A.First-line rituximab efficacy and safety in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura experiencing a suboptimal response to therapeutical plasma exchange:results of a prospective multicenter phase 2 study[J].Crit Care Med,2012,40(1):104.

[10]Peyvandi F,Scully M,Kremer Hovinga JA,et al.Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura[J].N Engl J Med,2016,374(6):511.

文章編號：1007-4287(2016)07-1183-03

*通訊作者

(收稿日期：2015-03-23)