固守科研初心 聚焦慢性疼痛
——記浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員李相堯

李 剛

李相堯

疼痛時(shí)常會困擾著我們的生活，但長期以來人們對疼痛的認(rèn)識比較片面，認(rèn)為疼痛只是疾病的癥狀，熬一熬就好了，沒有必要特別關(guān)注和治療。但慢性疼痛會持續(xù)存在，非但沒有“熬好”，反倒日益加重。

2017年9月，《柳葉刀》雜志公布了2016全球疾病負(fù)擔(dān)研究的很多數(shù)據(jù)，其中最引人關(guān)注的要數(shù)不同疾病的折損年數(shù)，也就是傷殘損失壽命年（YLDs）。報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，導(dǎo)致YLDs最高的10大病因?yàn)椋貉?、偏頭痛、年齡相關(guān)和其他原因?qū)е碌穆犃p失、缺鐵性貧血、重度抑郁癥、頸痛、其他肌肉骨骼疾病、糖尿病、焦慮癥、跌倒。在中國，導(dǎo)致YLDs最高的Top10原因?yàn)椋侯i痛、腰痛、年齡相關(guān)和其他原因?qū)е碌穆犃p失、重度抑郁癥、偏頭痛、糖尿病、缺血性卒中、其他肌肉骨骼疾病、精神分裂癥、骨關(guān)節(jié)炎。無論在國際還是國內(nèi)，疼痛的排名還是占比，這些數(shù)據(jù)都提醒我們慢性疼痛對于身體的危害不容小覷。

對于慢性疼痛這一與我們大多數(shù)人糾葛頗深但又被大家所忽視的疾病，浙江大學(xué)研究員李相堯?qū)⒆约旱闹饕芯糠较蚓劢褂诖?，為能給更多的人造福，努力求索、孜孜不倦。

轉(zhuǎn)變——與慢性痛領(lǐng)域研究結(jié)緣

談起與慢性痛領(lǐng)域研究結(jié)緣，李相堯表示實(shí)屬機(jī)緣巧合，博士期間他就讀于華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，主要從事聽覺系統(tǒng)的研究工作。聽覺系統(tǒng)是聽力感覺的知覺系統(tǒng)，它主要由植物神經(jīng)和交感神經(jīng)支配。我們接受到的外界刺激，聽覺系統(tǒng)就占有很大的一部分。聽覺系統(tǒng)受損很容易引起耳聾等一系列疾病，多年來從事這一領(lǐng)域的研究工作，李相堯打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2007年博士畢業(yè)后，為了能在科研領(lǐng)域有更加長足的發(fā)展并拓寬自己的國際化研究視野，李相堯前往多倫多大學(xué)從事博士后研究工作。在那里，他師從卓敏教授，第一次接觸到了慢性疼痛領(lǐng)域的研究工作。

慢性疼痛患者群體龐大，尤以中老年人居多，原來的生活條件差，勞動強(qiáng)度也很大，很多人都患有腰椎間盤突出、頸椎病等，這些都屬于慢性疼痛的范圍，并且難以治療，很多病人要忍受10年、20年的痛苦煎熬。在現(xiàn)代社會，因?yàn)樯罟?jié)奏的改變、生活壓力的加大，慢性疼痛疾病也在時(shí)刻困擾著人們的生活，甚至威脅著人類的生命。在這一現(xiàn)狀之下，李相堯毅然決然轉(zhuǎn)變研究方向，投入到慢性疼痛的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)研究中。

一切從零開始，這意味著李相堯必須要比他人付出更多的努力。在國外4年的研究生活，他幾乎每天都是三點(diǎn)一線專注于科學(xué)研究中。雖然辛苦，但李相堯甘之如飴。哪一個(gè)渴望有所成就的科研人不是如此呢？功夫不負(fù)有心人，專注的科研態(tài)度，不斷開拓的科研精神使他摘取了豐碩的科研果實(shí)。在卓敏教授的引導(dǎo)下，他與團(tuán)隊(duì)成員一起第一次研究了PKMζ與慢性疼痛維持的關(guān)系，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果所撰寫的文章在Science上發(fā)表，被評為痛覺研究領(lǐng)域必讀的文章之一。除此之外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還被Nature評為神經(jīng)科學(xué)的亮點(diǎn)。

選擇——初衷不變，科研報(bào)國

“我們都是土生土長的中國人，理應(yīng)用自己所學(xué)的科學(xué)技術(shù)來報(bào)效祖國。”李相堯說。2012年3月，學(xué)有所成的李相堯以研究員身份到西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院開展工作，在這之后，他又入選了浙江大學(xué)“百人計(jì)劃”，浙江省“人才引進(jìn)計(jì)劃”學(xué)者，來到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院開展慢性疼痛研究。目前，作為國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（原“973”計(jì)劃）青年科學(xué)家專題“外周神經(jīng)損傷引起中樞可塑性改變的能量代謝機(jī)制”的首席科學(xué)家，李相堯還在引領(lǐng)著團(tuán)隊(duì)在這一項(xiàng)目研究中持續(xù)探索、開拓。

神經(jīng)損傷引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑會導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛，對人類的日常生活影響較大，而且難以治療。統(tǒng)計(jì)顯示我國大約有3000多萬人患神經(jīng)病理性痛。隨著我國步入老齡化社會，在未來一段時(shí)間內(nèi)，神經(jīng)病理性痛的患者可能更多。但是目前，對神經(jīng)病理性痛的治療在全球范圍內(nèi)存在著問題，普遍表現(xiàn)為目前的治療方法只能使大約30%～40%的病人的疼痛得到大約40%～50%的緩解。而由于文化及經(jīng)濟(jì)的原因，國內(nèi)大約有80%的病人的慢性疼痛沒有得到充分的治療。因此，在神經(jīng)病理性痛治療方面我國還面臨著巨大的壓力。在這一項(xiàng)目中，李相堯團(tuán)隊(duì)將結(jié)合分子生物學(xué)方法，在行為學(xué)水平上研究能量代謝改變對外周神經(jīng)損傷引起神經(jīng)病理性痛行為學(xué)表征的意義，并研究cAMP信號通路在神經(jīng)病理性痛狀態(tài)下對能量代謝的調(diào)節(jié)作用，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，合成具有潛在鎮(zhèn)痛作用的小分子，從而探索損傷導(dǎo)致的痛覺異常的有效干預(yù)策略。

除此之外，基于臨床上對于慢性疼痛的治療效果欠佳的現(xiàn)狀，李相堯也領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開展了科研探究?，F(xiàn)如今，市場上有一些治療慢性疼痛的特效藥，對于不同的病人的療效也不盡相同。對此，李相堯團(tuán)隊(duì)推測：不同時(shí)期的慢性疼痛病人，可能疼痛的發(fā)生機(jī)制也是不同的。藥物可能是建立在某一個(gè)疼痛階段的機(jī)制，而病人往往是在發(fā)現(xiàn)疼痛不會消失的情況下才會去看醫(yī)生，這個(gè)時(shí)候的疼痛的機(jī)制已經(jīng)跟之前有了很大的不同，因此藥物對其的作用可能微乎其微。其次，在疼痛的基礎(chǔ)研究過程中，都是用小白鼠來作為實(shí)驗(yàn)對象，只有受到刺激后小老鼠有反應(yīng)，科學(xué)家才能讀出小老鼠的疼痛。而人是很聰明的，當(dāng)疼痛作用在人的身上時(shí)，人們就會對這個(gè)東西產(chǎn)生抵觸，因而不去接觸它。所以，小白鼠的疼痛稱為誘發(fā)性疼痛，而人所受的疼痛是自發(fā)性疼痛。

到底誘發(fā)性疼痛和自發(fā)性疼痛的機(jī)制是否相同呢？李相堯領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)證明，在建立神經(jīng)損傷模型之后，小老鼠的誘發(fā)性疼痛持續(xù)了很長時(shí)間，而對其注入自發(fā)性痛的藥物之后，發(fā)現(xiàn)只有一段時(shí)間是有用的，那就說明它的疼痛機(jī)制是變化的，而對相關(guān)藥物進(jìn)行檢測之后也發(fā)現(xiàn)藥物的表達(dá)水平也是變化的。因此，今后在做疼痛研究的時(shí)候，研究某一個(gè)靶點(diǎn)要去研究多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變化，對一個(gè)病人來說，就要研究其是早期還是晚期，疼痛的不同時(shí)期的用藥，效果也是不同的，這一發(fā)現(xiàn)對于慢性疼痛的基礎(chǔ)研究起到了重要的指導(dǎo)作用。

神經(jīng)病理性疼痛，是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及疾病引起的一系列疼痛的總稱，有報(bào)道稱興奮性突觸傳遞的增加可通過軀體感覺途徑如脊髓、前扣帶皮層引起外周痛覺超敏。

2020年11月10日，李相堯團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院羅建紅及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)與生理學(xué)系徐天樂教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell Reports雜志發(fā)表題為“增強(qiáng)非凋亡Caspase 3恢復(fù)扣帶回興奮性突觸長時(shí)程抑制減輕外周疼痛過敏”（Restoration of Cingulate Long-Term Depression by Enhancing Non-apoptotic Caspase 3 Alleviates Peripheral Pain Hypersensitivity）的最新研究論著，揭示了Casp3通過與AMPA受體亞基的相互作用參與了前扣帶回皮層LTD，闡明了Casp3分子的非凋亡功能與前扣帶回皮層LTD以及神經(jīng)病理性疼痛之間的作用機(jī)制，為神經(jīng)性疼痛的治療做出了科研貢獻(xiàn)。

育人——科研傳承，不忘初心

薪火相傳，不忘初心。如何培養(yǎng)更多優(yōu)秀的新時(shí)代科研人，為祖國未來的科研事業(yè)發(fā)展獻(xiàn)力，李相堯從未忘記自己肩負(fù)的職責(zé)。在培養(yǎng)新時(shí)期科研學(xué)子的道路上，他也始終有著自己的科研準(zhǔn)則與引導(dǎo)方式。

在他看來，對于科研的熱情源自于內(nèi)心深處的熱愛。他希望學(xué)生明白，未來是掌握在自己手中的，科學(xué)研究不是謀取學(xué)位的工具，而是認(rèn)準(zhǔn)自己真正感興趣的方向，腳踏實(shí)地的付出。日常研究中他以身作則，高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求，帶領(lǐng)學(xué)生做好本職工作，為更精確的科研數(shù)據(jù)努力。至于加班與否，李相堯從來都是嚴(yán)以律己、寬以待人，不會逼迫學(xué)生。想要獲得怎樣的成績本質(zhì)上取決于學(xué)生自己，李相堯希望他們自己去衡量選擇。

作為一個(gè)科研人，李相堯的業(yè)余生活可以說是單調(diào)的，尤其是帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在慢性疼痛領(lǐng)域跋涉，肩上的重?fù)?dān)讓他更不敢輕易放松。他坦言科研路漫漫，想要做好，談何容易？唯有保持創(chuàng)新意識和對科研的熱情，在萬千競爭中持之以恒地付出。他更要將慢性疼痛研究視為自己的責(zé)任，為減輕更多慢性疼痛患者的痛苦而堅(jiān)定前行。