李珂：相信自己的無(wú)限可能性

衛(wèi)婷婷

李珂

人體的細(xì)胞每分每秒都在新陳代謝，由新的細(xì)胞取代死去的細(xì)胞，若當(dāng)中某些細(xì)胞出錯(cuò)了、失去正常的生理機(jī)轉(zhuǎn)，自行失控增長(zhǎng)，就會(huì)形成腫瘤，最后影響到人體的功能。腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，癌癥就屬于惡性腫瘤的一種類型。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全世界約有60%的人死于癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病這4大類疾病，而癌癥則是最主要的死因之一。我國(guó)原衛(wèi)生部第三次全國(guó)死因調(diào)查結(jié)果也顯示，癌癥已成為我國(guó)僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因，占死亡總數(shù)的22.32%，并成為我國(guó)城市的首位死因。但患有良性腫瘤的患者預(yù)后效果會(huì)比較好，且該類腫瘤不會(huì)出現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移的情況。世界衛(wèi)生組織總結(jié)科學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為，全球40%的腫瘤是可以預(yù)防的。而中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究表明，中國(guó)的腫瘤60%是可以預(yù)防的。

為此，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所副研究員李珂一直致力于惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制研究及抗腫瘤藥物的篩選工作。“我認(rèn)為，在惡性腫瘤防治方面，應(yīng)堅(jiān)持以預(yù)防為主、防治結(jié)合，同時(shí)增加防控投入，并提高投入產(chǎn)出效益，這樣才能減輕惡性腫瘤對(duì)國(guó)民健康與生命的影響！”李珂說(shuō)。

以夢(mèng)為馬，踏上藥學(xué)征途

1986年，李珂出生在河南漯河一個(gè)普通的職工家庭，父親在當(dāng)?shù)氐乃帣z所工作。李珂從小耳濡目染，逐漸對(duì)醫(yī)藥學(xué)產(chǎn)生了興趣?！澳菚?huì)兒，父親還帶我看了小白鼠的實(shí)驗(yàn)過(guò)程，我覺(jué)得這些小白鼠超可愛，醫(yī)藥研究也特別有意思。”2004年高考填志愿的時(shí)候，李珂毫不猶豫地選擇了山東大學(xué)藥學(xué)專業(yè)。她深知，要想在藥學(xué)領(lǐng)域有所建樹，光靠本科學(xué)習(xí)的知識(shí)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。從進(jìn)大學(xué)的那天起，李珂就在心里暗暗發(fā)誓，一定要繼續(xù)深造，考上碩士、博士，開闊自己的眼界。4年里，她拿出了高中學(xué)習(xí)時(shí)的拼勁兒，每天起早貪黑上早讀、上晚自習(xí)。除了上課，李珂大部分時(shí)間都留在了圖書館、自習(xí)室。功夫不負(fù)有心人，2008年，她被保送至北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所攻讀博士學(xué)位。

得遇良師，何其有幸。李珂說(shuō)，在研究所，有兩位老師對(duì)她的人生影響最大。一位是她的博士生導(dǎo)師胡卓偉教授。剛進(jìn)實(shí)驗(yàn)室那年，由于體系還未完整建立起來(lái)，人員也比較少，因而她幸運(yùn)地得到了胡老師一對(duì)一、手把手的指導(dǎo)。當(dāng)遇到研究瓶頸時(shí)，胡教授不會(huì)直接告訴她該怎么做，而是啟迪她，讓她去思考該如何解決問(wèn)題。胡教授還讓她明白，科學(xué)研究只是一個(gè)方面，重要的是要將科研成果轉(zhuǎn)化到實(shí)際的臨床應(yīng)用上。另一位老師是蔣建東所長(zhǎng)。他是一位特別大度包容的人，他最常說(shuō)的一句話是“做人遠(yuǎn)比做事情重要”。在為人處世及職業(yè)規(guī)劃方面，蔣老師給予了李珂很多指點(diǎn)和幫助?！拔液軕c幸能遇到這兩位老師?！崩铉娓卸鞯卣f(shuō)道。

2013年博士畢業(yè)后，李珂就留在了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，從事抗實(shí)體瘤及血液瘤藥物篩選模型的建立、靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用藥物的篩選、改造及多肽類藥物在腫瘤治療中的作用和機(jī)制探討方面的研究工作。目前，她已累計(jì)發(fā)表27篇學(xué)術(shù)論文，總影響因子超過(guò)200，以第一/通訊作者身份發(fā)表論文10余篇，這些成果先后發(fā)表在Cell子刊Cancer Cell（IF=22.844）、Nature子刊Nature Communications（IF=12.123）等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊，總影響因子近100。李珂還申請(qǐng)了7項(xiàng)發(fā)明專利（PCT專利1項(xiàng)）并參與編寫《自噬——生物學(xué)與疾病》學(xué)術(shù)專著。作為課題負(fù)責(zé)人，她主持了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)、青年項(xiàng)目1項(xiàng)，中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)1項(xiàng)；作為子課題負(fù)責(zé)人，她主持協(xié)和創(chuàng)新工程項(xiàng)目1項(xiàng)。她還參與包括國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目以及“十一五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)綜合大平臺(tái)分課題等多個(gè)項(xiàng)目。由李珂參與的“免疫-自噬調(diào)節(jié)異常參與纖維化和腫瘤發(fā)病的機(jī)制研究及藥靶發(fā)現(xiàn)”研究成果分別獲得北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)（2016年）和高等學(xué)校科學(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（2017年）；“TLRs受體介導(dǎo)的免疫-自噬調(diào)節(jié)纖維化和腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及藥靶發(fā)現(xiàn)”研究成果獲得2017年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。2019年，她還榮獲第二十三屆中國(guó)藥理學(xué)會(huì)施維雅青年藥理學(xué)家獎(jiǎng)……

揭示白血病治療新靶點(diǎn)

白血病，也就是人們平常所說(shuō)的“血癌”，是一種骨髓造血干細(xì)胞惡性克隆性的疾病。白血病細(xì)胞由于自我更新增強(qiáng)、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細(xì)胞大量增生累積，使正常造血受到抑制，表現(xiàn)為貧血、感染、出血等一系列癥狀。同時(shí)，白血病細(xì)胞還會(huì)浸潤(rùn)到周圍的器官，如侵犯肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，引起這些器官浸潤(rùn)的癥狀。

在臨床上，白血病根據(jù)病程的進(jìn)展快慢，分為急性白血病和慢性白血病。急性白血病起病急、病情重、病情進(jìn)展較快，對(duì)病人危害較大；慢性白血病起病緩、病程進(jìn)展較慢，病史較長(zhǎng)。這兩大白血病類型根據(jù)主要受累細(xì)胞、白細(xì)胞形態(tài)和生化特征等，又可以細(xì)分為不同類型。由于類型不同，白血病的治療方式和治療效果也各不相同。

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）是由原癌蛋白PML-RARa誘發(fā)的白血病亞型，具有發(fā)病兇險(xiǎn)、早期死亡率高的特點(diǎn)?；颊叱司哂胸氀⒊鲅?、感染、肝脾和淋巴結(jié)腫大、骨痛等一般白血病的表現(xiàn)外，還會(huì)有出血傾向，有10%～20%的患者死于早期出血，彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的發(fā)生率高，大約有60%的患者會(huì)發(fā)生DIC。目前臨床廣泛采用的全反式維甲酸（ATRA）和砷劑聯(lián)合治療方案雖能明顯改善疾病預(yù)后，但嚴(yán)重的毒副作用及部分患者存在復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，敦促研究人員進(jìn)一步探索該疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找潛在的治療藥物。

在胡卓偉教授的指導(dǎo)下，李珂主持了國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目“TRIB3調(diào)節(jié)PML-RARa介導(dǎo)急性粒細(xì)胞性白血病的作用和機(jī)制”。2017年5月8日，國(guó)際權(quán)威科學(xué)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）在線發(fā)表了其研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通過(guò)與原癌蛋白PML-RARa相互作用，維持了該蛋白的穩(wěn)定，抑制p53介導(dǎo)的抗癌作用，促進(jìn)APL發(fā)病、疾病進(jìn)展和對(duì)治療的耐受。這一發(fā)現(xiàn)為APL的治療提供了新的治療概念和藥物靶點(diǎn)。

李珂介紹，有關(guān)研究顯示，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成員（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通過(guò)扮演應(yīng)激反應(yīng)感受器的角色，連接各種代謝應(yīng)激因素參與多種炎癥疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TRIB1和TRIB2作為原癌基因促進(jìn)急性粒細(xì)胞白血病（AML）的發(fā)病及其分子機(jī)制研究已被逐步闡明，但TRIB3與白血病之間的關(guān)系卻鮮有提及。就此，她與團(tuán)隊(duì)針對(duì)TRIB3蛋白進(jìn)行了多年的研究。在早期的研究中，他們發(fā)現(xiàn)，TRIB3不僅促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFB1）介導(dǎo)的腫瘤侵襲和遷移，還作為紐帶連接代謝危險(xiǎn)因素與腫瘤進(jìn)展。通過(guò)開展此項(xiàng)目，他們發(fā)現(xiàn)多種AML亞型患者骨髓組織高表達(dá)TRIB3，并且TRIB3表達(dá)量與APL疾病進(jìn)展以及治療的耐受呈正相關(guān)。通過(guò)使用三轉(zhuǎn)基因小鼠模型，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，敲除PML-RARa轉(zhuǎn)基因小鼠的TRIB3后，小鼠不再發(fā)生APL；而敲入TRIB3的PMLRARa轉(zhuǎn)基因小鼠APL發(fā)生率為100%，并且發(fā)病時(shí)間明顯提前。此項(xiàng)研究還揭示TRIB3可抑制APL細(xì)胞內(nèi)PML核小體的形成，妨礙APL細(xì)胞發(fā)生分化，維持APL起始細(xì)胞的自我更新能力。這一結(jié)果充分顯示了TRIB3參與PML-RARa誘發(fā)的APL發(fā)病和疾病進(jìn)展。

基于此，項(xiàng)目組通過(guò)篩選得到了可靶向結(jié)合TRIB3的先導(dǎo)化合物，該先導(dǎo)物可以解除TRIB3與PML-RARa之間的相互作用。令人驚喜的是，該團(tuán)隊(duì)將一段細(xì)胞穿膜肽與先導(dǎo)物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARa的降解，恢復(fù)PML核小體的數(shù)量，而且該嵌合分子在細(xì)胞和整體動(dòng)物水平均顯示出極強(qiáng)的抗APL作用。根據(jù)研究成果，李珂申請(qǐng)到了國(guó)家專利“與TRIB3蛋白特異性結(jié)合的多肽，其篩選方法、鑒定和用途”。她表示，阻斷TRIB3與PML-RARa蛋白質(zhì)間相互作用不僅為APL治療提供了新的思路和策略，同時(shí)這一研究在PML相關(guān)實(shí)體腫瘤的治療上也將具有極大的應(yīng)用前景。

獲得治療老年病的新思路

人口老齡化是一個(gè)世界性的話題，日本在二戰(zhàn)結(jié)束后生育率持續(xù)下滑，導(dǎo)致人口年齡結(jié)構(gòu)向老年階段滑動(dòng)，嚴(yán)重的老齡化隨之帶來(lái)各類社會(huì)性難題。目前我國(guó)人口的老齡化程度正在加速加深。數(shù)據(jù)顯示，截至2018年末，我國(guó)60歲以上老齡人口已經(jīng)達(dá)到約2.5億人，占總?cè)丝诒壤秊?8%，其中65歲及以上老年人口達(dá)1.67億，占總?cè)丝诘?1.9%。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2050年，中國(guó)將有35%的人口超過(guò)60歲，成為世界上老齡化最嚴(yán)重的國(guó)家。

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年病（age-related diseases）包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森癥（Parkinson’s disease，PD）等神經(jīng)退行性疾病，腫瘤，心血管疾病，特發(fā)性肺纖維化，代謝性疾病及骨關(guān)節(jié)炎等,對(duì)人群健康的影響越來(lái)越突出。與此同時(shí)，針對(duì)衰老和老年病的研究也成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，促進(jìn)了包括“長(zhǎng)壽基因?qū)W說(shuō)”“自由基理論”“端粒酶理論”“表觀遺傳學(xué)”等研究領(lǐng)域的進(jìn)展。

近年來(lái)，自噬（autophagy）與衰老及老年病的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。自噬是保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)激的、依賴溶酶體的細(xì)胞分解代謝過(guò)程，能降解受損蛋白質(zhì)、衰老或損傷的細(xì)胞器等細(xì)胞結(jié)構(gòu)。降解產(chǎn)物可被重新用于蛋白合成，參與損傷修復(fù)等。而衰老則表現(xiàn)為隨時(shí)間逐漸出現(xiàn)的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制障礙，導(dǎo)致?lián)p傷的分子、細(xì)胞等大量堆積，并伴隨功能障礙。隨著年齡增長(zhǎng)，細(xì)胞自噬活性下降，不同因素誘導(dǎo)的自噬作用增強(qiáng)是多種真核生物壽命延長(zhǎng)所必需的，是衰老相關(guān)改變重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。由此，李珂所在的課題組進(jìn)行了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目、中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)科研重點(diǎn)專項(xiàng)“自噬影響衰老及老年病的研究進(jìn)展”的項(xiàng)目研究，對(duì)近期有關(guān)自噬參與調(diào)節(jié)衰老和幾種老年病發(fā)病分子細(xì)胞機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并概述了通過(guò)調(diào)節(jié)自噬活性防治老年病的策略。

帶領(lǐng)的年輕團(tuán)隊(duì)

“最近的研究證明，自噬缺失導(dǎo)致突變和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)聚集是神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，而自噬在腫瘤、組織纖維增生及心血管等不同類型疾病或疾病的不同階段發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)作用?！崩铉娼榻B到，“就拿腫瘤來(lái)說(shuō)，自噬如同一把‘雙刃劍’。”首先，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段，自噬的作用可能也不同。在腫瘤發(fā)生時(shí)，活化自噬可清除堆積的蛋白、損傷細(xì)胞器，抑制線粒體在產(chǎn)能過(guò)程中的副產(chǎn)物——活性氧（ROS）對(duì)DNA造成的損傷，維持基因組穩(wěn)定性，抑制癌變；在腫瘤快速生長(zhǎng)階段，由于腫瘤血管不足，部分腫瘤細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)和氧氣，癌細(xì)胞通過(guò)自噬能夠維持能量供應(yīng)。其次，自噬對(duì)單個(gè)細(xì)胞和對(duì)整個(gè)腫瘤組織的作用可能也不同。自噬功能缺陷的腫瘤細(xì)胞易于壞死,但是壞死所引起的炎癥形成促腫瘤免疫微環(huán)境反而會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲。第三，在抗腫瘤治療過(guò)程中, 自噬活化會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療、放療及腫瘤靶向治療產(chǎn)生抵抗。

正因?yàn)樽允膳c腫瘤之間的關(guān)系如此復(fù)雜多樣，科研人員不得不花費(fèi)大量的時(shí)間和精力進(jìn)行深入而細(xì)致的研究。“在對(duì)自噬的認(rèn)識(shí)和理解不斷加深的過(guò)程中,我們必須時(shí)刻牢記一點(diǎn)，自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，真正意義上的自噬活化不僅是自噬信號(hào)的激活，更重要的是自噬小體與溶酶體融合，導(dǎo)致的相關(guān)底物的有效降解和清除。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，深入研究自噬調(diào)節(jié)腫瘤的分子機(jī)制將為以自噬為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療提供新的思路和策略?！崩铉嬲f(shuō)，此外，開創(chuàng)性的臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果也都證明，通過(guò)調(diào)節(jié)自噬活性，對(duì)于治療神經(jīng)退行性疾病、心衰及組織纖維化都是可行的，這給這類老年病的治療提供了令人鼓舞的實(shí)證和方向。

對(duì)于接下來(lái)的科研工作，李珂坦言，她將把更多的重心放在一些罕見的、復(fù)發(fā)難治的腫瘤上?！跋啾容^肺癌、胃癌等患者，這類腫瘤患者的人數(shù)要少很多，獲得外界的關(guān)注度也更低。如果我們科研人員都不去關(guān)注這類群體，那還有誰(shuí)會(huì)把他們放在心上呢？”李珂深知，前行的道路不可能全是坦途，但她堅(jiān)信，沒(méi)有比人更高的山，沒(méi)有比腳更長(zhǎng)的路。只要永葆堅(jiān)定的信念與希望并投入日復(fù)一日的努力，就會(huì)有無(wú)限可能。