易漏診的胃底腺黏膜型胃癌并純胃底腺型胃癌1例

沈凱 徐靜 於亮亮

胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of fundic gland type，GAFG）是指類似胃底腺細(xì)胞的低異型度分化型腺癌，其免疫組化染色Pepsinogen Ⅰ和/或H+/K+-ATPase陽性。2019 年WHO第五版消化道病理指南將位于黏膜層的胃底腺腫瘤命名為泌酸腺腺瘤，浸潤至黏膜下時才定義為GAFG，分為主細(xì)胞為主、壁細(xì)胞為主和混合型。日本學(xué)者Ueyama 等[1]進(jìn)一步將廣義胃底腺型胃癌分為純的胃底腺型胃癌（pure gastric adenocarcino?ma of fundic gland type，p-GAFG）和胃底腺黏膜型胃癌（gastric adenocarcinoma of fundic gland mucosal type，GAFGM），前者預(yù)后較好，后者侵襲性強(qiáng)，有不同的臨床病理學(xué)特點。現(xiàn)將1 例GAFGM 合并p-GAFG的罕見病例報道如下。

1 臨床資料

患者男，66 歲，因體檢行胃腸鏡檢查。既往母親、弟弟均有胃印戒細(xì)胞癌病史。體格檢查、實驗室檢查、腹部CT 增強(qiáng)、肺部CT 平掃、腸鏡等檢查均無異常。胃鏡提示：胃底見2 枚直徑0.5～0.6 cm 息肉，近賁門處息肉表面光滑（見封三圖5），近大彎處息肉表面充血伴血痂（見封三圖6）?；顧z病理均提示胃底腺黏膜伴小凹上皮增生。遂行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療。術(shù)后病理：（胃底近賁門）胃底腺息肉；（胃底近大彎）胃底腺型胃癌，免疫組化染色Pepsinogen Ⅰ、H+/K+-ATPase、MUC6、β-catenin 膜染色陽性，MUC5AC 陰性，浸潤深度＞1 000 μm，基底切緣和側(cè)切緣無法評估（見封三圖7）。因胃底近大彎處GAFG 為非治愈性切除，后行外科近端胃切除術(shù)。術(shù)后病理：胃底近大彎處瘢痕未見癌組織殘留。反復(fù)重切后意外發(fā)現(xiàn)胃底近賁門處瘢痕的黏膜下層見少量結(jié)構(gòu)異型腺體，考慮高分化腺癌（見封三圖8），結(jié)合免疫組化染色顯示MUC5AC（見封三圖9）、Pepsinogen Ⅰ（見封三圖10）、MUC6、β-catenin 膜染色陽性，H+/K+-ATPase 陰性，考慮胃底腺黏膜型胃癌。于是再次重切此處的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)的標(biāo)本，可見胃底腺區(qū)域有少量結(jié)構(gòu)異型腺體，免疫組化顯示MUC5AC、Pepsinogen Ⅰ、MUC6、β-catenin 膜染色陽性，H+/K+-ATPase 陰性，符合GAFGM。綜上所述這是一例有2 處病灶的GAFG，其中胃底近大彎處病灶為p-GAFG，而近賁門病灶為少見的GAFGM。

圖5 胃底近賁門處病灶

圖6 胃底近大彎處病灶

圖7 胃底近大彎內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)術(shù)后病理（HE染色，×40倍）

圖8 胃底近賁門外科近端胃切除術(shù)術(shù)后病理（HE染色，×40倍）

圖9 胃底近賁門處黏膜下層病理（免疫組化染色，×40倍）

圖10 胃底近賁門處瘢痕的黏膜下層病理（免疫組化染色，×40倍）

2 討論

2007 年日本Tsukamoto 等[2]首次報道胃底腺主細(xì)胞分化的胃癌，2010 年Ueyama 教授等[3]將其命名為胃底腺型胃癌-主細(xì)胞型。2018 年Ueyama 教授團(tuán)隊[1]進(jìn)一步提出將廣義GAFG 分為p-GAFG 和GAFGM，前者腫瘤組織僅模擬胃底腺分化，預(yù)后好，后者還有模擬小凹上皮分化的成份，預(yù)后差。相對p-GAFG 而言，GAFGM 多呈凹陷性，平均腫瘤直徑更大，浸潤深度更深，更容易發(fā)生脈管浸潤，免疫組化染色可見MUC5AC、MUC6 陽性的腫瘤細(xì)胞分化更占優(yōu)勢。GAFGM 分為3 型，1 型為模擬小凹上皮分化的腫瘤成份和模擬胃底腺分化的腫瘤成份，界限清晰，呈分層結(jié)構(gòu)，免疫組化可見MUC5AC 染色陽性的腫瘤成份位于黏膜表層，MUC6、Pepsinogen Ⅰ或伴H+/K+-ATPase 染色陽性的腫瘤成份位于深層，此型預(yù)后相對較好。2 型為模擬兩種分化的腫瘤成份混合均勻并侵犯黏膜全層，此型預(yù)后最差。3 型為模擬兩種分化的腫瘤成份均勻混合并局限在黏膜深層或黏膜下層，此型惡性度居中，相對少見，因為在腫瘤表面覆蓋了正常上皮，因此，3 型臨床診斷最難[4]。

本次病例胃底靠近大彎側(cè)病灶為p-GAFG，診斷相對容易。白光下可見表面存在小凹邊緣上皮拉長等微結(jié)構(gòu)的異常表現(xiàn)。蘇木精-伊紅染色病理圖可見病灶表面存在小凹深淺不一，窩間部寬窄不同等表面微結(jié)構(gòu)異常的表現(xiàn)，和內(nèi)鏡下表現(xiàn)一致，而且胃底腺區(qū)域的腺體拉伸、扭曲、共壁等結(jié)構(gòu)異型較為明顯，病理上也不易漏診。而靠近賁門側(cè)病灶為GAFGM，診斷很難。首先，內(nèi)鏡下此病灶為胃底腺息肉樣外觀，表面光滑，無結(jié)構(gòu)異型和血管擴(kuò)張；其次腫瘤腺體量少，EMR 標(biāo)本和外科術(shù)后標(biāo)本都是經(jīng)過重切才發(fā)現(xiàn)少量結(jié)構(gòu)異型的腺體，極易漏診；最后，腫瘤腺體不僅核異型度低，結(jié)構(gòu)異型也不夠典型，其黏膜下的腫瘤腺體主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞擠向腔內(nèi)、呈乳頭樣凸起，僅靠蘇木精-伊紅染色，診斷非常困難，需要很有經(jīng)驗的病理醫(yī)生，結(jié)合免疫組化，才能進(jìn)一步確定它是GAFGM。因此，此處病灶的診斷對病理醫(yī)生也是一項巨大的挑戰(zhàn)。結(jié)合內(nèi)鏡、病理表現(xiàn)，本次病例此處病灶應(yīng)該是3 型的GAFGM，因腫瘤組織較少且局限在黏膜固有層和黏膜下層，表面覆蓋正常上皮，是診斷困難的主要原因。

本次報道的患者為雙發(fā)GAFG 病灶，查閱文獻(xiàn)，國內(nèi)外偶有雙發(fā)病灶的報道[5,6]。日本學(xué)者Watanabe等[7]還報道了1 例有3 處病灶的GAFG。但GAFGM合并GAFG 出現(xiàn)的情況在國內(nèi)外尚屬首例。一般胃癌的發(fā)生都是多基因、多信號通路參與的過程。因患者有胃癌家族史，故推測遺傳相關(guān)的某些胃癌基因或信號通路可能與GAFG 多發(fā)有關(guān)。Nomura 等[8]研究認(rèn)為GAFG 中GNAS 基因參與的Wnt/β-catenin 信號通路具有一定的特異性，而GNAS 基因突變在普通胃腺癌中少見，其研究中的β-catenin 細(xì)胞核染色陽性率可高達(dá)80%。但本例β-catenin 染色僅細(xì)胞膜陽性，查閱文獻(xiàn)，部分研究確實存在只有細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜染色的情況，細(xì)胞核染色陽性率并不高[9,10]。

從臨床治療來看，1 型GAFGM 預(yù)后較好。采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)將病灶完整切除后1型GAFGM可同p-GAFG 一樣隨訪。2 型預(yù)后較差，Okumura 等[11]報告了一例浸潤胃壁全層并伴脈管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GAFGM。此型往往形態(tài)呈Ⅱc 樣，腫瘤直徑大，浸潤深度更深，內(nèi)鏡下不易跟未分化癌、MALT 淋巴瘤、淀粉樣變等疾病鑒別。因腫瘤核異型度低，深挖活檢或大塊活檢的診斷價值高于EUS-FNA。此型臨床一旦確診，建議積極手術(shù)治療。3 型雖然惡性程度居中，但臨床也有合并未分化腫瘤成份的個案報道[12]。再加此型腫瘤表面覆蓋正常上皮，邊界和深度判斷難，若行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療很容易出現(xiàn)切緣陽性等情況。Uchida等[13]報道了一例僅局限在黏膜下、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)術(shù)后才確診的GAFGM，因切緣陽性，而追加了外科手術(shù)。而本次病例也是因為追加手術(shù)才意外發(fā)現(xiàn)近賁門的GAFGM病灶。如果按照自然病程，此處腫瘤可能會經(jīng)過多年增殖、隆起較為明顯時才被發(fā)現(xiàn)，此時腫瘤往往浸潤較深、并可伴隨未分化成份，行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)/內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療很容易出現(xiàn)非治愈性切除的情況。再加上目前內(nèi)鏡醫(yī)生和病理醫(yī)生對GAFGM認(rèn)識不足，因此外科手術(shù)可能是治療GAFGM 的首選，尤其2 型和3 型GAFGM，若內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)/內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)術(shù)后有非治愈系性切除的情況，建議積極追加外科手術(shù)。

綜上所述，GAFGM 是廣義GAFG 中的一種亞型，臨床和病理診斷都有一定難度，而且病灶侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，不能當(dāng)做p-GAFG 來處理，內(nèi)鏡醫(yī)生和病理醫(yī)生都需要進(jìn)一步提高對本病的認(rèn)識。