正常菌群“定植”是關(guān)鍵

楊冬

除了自身的細(xì)胞外，我們身上還生活著大量細(xì)菌，它們構(gòu)成了腸道正常菌群。目前，科學(xué)家認(rèn)為，構(gòu)成正常菌群的細(xì)菌是在新生兒出生后最初幾個(gè)月內(nèi)定居到人體中的，這個(gè)過程被稱為定植。那么，正常菌群的定植對(duì)于人體有什么特殊意義呢？

正常菌群定植的“窗口期”

為了回答這個(gè)問題，科學(xué)家在小鼠身上做了一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)。他們首先培育出無菌的小鼠。這些小鼠出生后就生活在無菌環(huán)境中，因此體內(nèi)沒有定植任何細(xì)菌或者其他微生物。無菌小鼠長(zhǎng)大后，它們的免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)各種發(fā)育異常，并導(dǎo)致免疫缺陷。因此，科學(xué)家認(rèn)為，免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)需要?jiǎng)游矬w內(nèi)存在正常菌群。科學(xué)家進(jìn)一步設(shè)想，如果把構(gòu)成正常菌群的微生物植入無菌小鼠體內(nèi)，應(yīng)該可以使其免疫系統(tǒng)“正?；薄?/p>

結(jié)果卻有點(diǎn)出乎意料。研究發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠出生兩周之內(nèi)為它們的腸道植入正常菌群，那么小鼠確實(shí)“正?；绷?。但是，如果在兩周之后才給小鼠補(bǔ)充正常菌群，它們則不太“正?！?。比如，這些小鼠在成年后仍然更容易得腸炎或者哮喘等過敏性疾病。因此，這個(gè)實(shí)驗(yàn)說明兩個(gè)問題，一是正常菌群可以影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育；二是正常菌群的定植似乎有一個(gè)窗口期。這個(gè)窗口期對(duì)小鼠而言是兩周左右。如果不能在窗口期內(nèi)使動(dòng)物具有正常菌群，那么對(duì)免疫系統(tǒng)的不利影響將會(huì)長(zhǎng)久存在。

雖然無法在人體內(nèi)做這種實(shí)驗(yàn)，但是觀察發(fā)現(xiàn)，類似的情況在人體中也同樣存在，只是具體的窗口期有多長(zhǎng)目前還不是非常清楚。研究表明，幼年時(shí)期接觸農(nóng)場(chǎng)環(huán)境的人成年后產(chǎn)生過敏類疾病的概率相對(duì)較低。反之，出生后一年內(nèi)使用過抗生素的嬰兒，成年后患腸道炎癥的概率會(huì)增加。這些現(xiàn)象都說明，在兒童發(fā)育的早期，同樣存在一個(gè)正常菌群定植的窗口期，而在這段時(shí)期內(nèi)正常菌群的定植將會(huì)影響到兒童免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及成年后的健康狀況。

菌群失調(diào)對(duì)腸道的影響

大部分正常菌群定植在人體腸道中，因此，腸道菌群的失調(diào)會(huì)影響我們的身體健康。2020年，日本首相安倍晉三突然因?yàn)樯眢w健康原因辭去了首相職位。究竟是什么疾病令首相無法繼續(xù)正常工作了呢？安倍晉三所患的疾病名為潰瘍性結(jié)腸炎。這是一種由于過度的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥，癥狀包括腹瀉、便血、體重下降等，據(jù)說安倍晉三發(fā)病的時(shí)候每天要上廁所20多次。此病患者罹患結(jié)腸癌的概率也遠(yuǎn)比正常人高。

除了潰瘍性結(jié)腸炎外，還有另外一類涉及腸道炎癥的疾病，名為克羅恩病。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病都被歸類為炎性腸病（IBD）。對(duì)IBD患者的腸道菌群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，他們的腸道菌群有明顯的異常。比如，有研究發(fā)現(xiàn)，在IBD患者體內(nèi)，屬于厚壁菌門和擬桿菌門的細(xì)菌都有所減少。不過，雖然IBD患者的腸道菌群和正常人有區(qū)別，但是其腸道中并沒有發(fā)生某種致病菌導(dǎo)致的感染。所以，IBD所涉及的炎癥反應(yīng)其實(shí)是針對(duì)其正常的腸道菌群的。

根據(jù)以上分析可知，IBD其實(shí)是腸道免疫系統(tǒng)異常所致，是免疫系統(tǒng)對(duì)原本屬于正常菌群成員的腸道細(xì)菌進(jìn)行過度反應(yīng)的結(jié)果。那么，又是什么導(dǎo)致人們患上這類疾病呢？一般認(rèn)為，IBD可能與遺傳有關(guān)，如某些基因可能會(huì)使攜帶者更為易感；同時(shí)，IBD也和腸道菌群的失調(diào)有密切關(guān)系。研究表明，腸道菌群可以在多個(gè)方面影響人體的免疫系統(tǒng)。比如，脆弱擬桿菌合成的多糖A對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)育有直接調(diào)控作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給動(dòng)物攝入脆弱擬桿菌或者直接攝入多糖A，都可以在一定程度上預(yù)防實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的IBD。目前，有研究認(rèn)為，多糖A的作用很可能與它誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-10有關(guān)。IL-10具有抑制炎癥的作用，可以起到控制腸道內(nèi)炎癥，預(yù)防IBD的作用。因此，IBD患者的腸道中脆弱擬桿菌減少可以部分解釋其炎癥水平上升的現(xiàn)象。有趣的是，脆弱擬桿菌不僅可能與控制腸道內(nèi)炎癥相關(guān)，也可能與哮喘相關(guān)。比如，研究發(fā)現(xiàn)，哮喘兒童腸道內(nèi)脆弱擬桿菌的含量明顯偏低。所以，目前的研究結(jié)果至少證明在腸道正常菌群中，某些成員可以通過影響免疫細(xì)胞控制體內(nèi)的炎癥水平。

生活方式對(duì)菌群的影響

隨著生活水平的提高，中國(guó)人的生活方式也發(fā)生了改變，人們更注重環(huán)境衛(wèi)生，飲食結(jié)構(gòu)、育兒方式也受到了西方文化的影響，很多免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，比如IBD、哮喘、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率都有所增加，因此研究人員提出了“衛(wèi)生假說”。

“衛(wèi)生假說”認(rèn)為，過度“衛(wèi)生”的城市環(huán)境以及有別于傳統(tǒng)的撫養(yǎng)幼兒的模式（比如使用配方奶粉而不是母乳）有可能影響最初的菌群定植，從而導(dǎo)致菌群失調(diào)，并深刻地影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育。這個(gè)假說可以解釋現(xiàn)代社會(huì)各種炎癥或者過敏性疾病發(fā)病率上升的現(xiàn)象。前文介紹過，菌群定植對(duì)免疫系統(tǒng)的影響有一個(gè)窗口期。其實(shí)，“衛(wèi)生假說”和窗口期很可能是同一件事的兩個(gè)方面，與這二者相關(guān)的一個(gè)重要因素是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以控制免疫反應(yīng)的程度，抑制過度免疫反應(yīng)，與人體免疫系統(tǒng)對(duì)正常菌群的耐受有很強(qiáng)的關(guān)系。正常菌群對(duì)這種細(xì)胞的發(fā)育起到了重要的作用。所以，可以想象，幼年某個(gè)特定時(shí)期的菌群失調(diào)可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育缺陷，從而使人體更容易在成年后產(chǎn)生某些炎癥類疾病。

既然這些發(fā)育缺陷出現(xiàn)在幼年時(shí)期，了解這方面的研究對(duì)于患有IBD、哮喘等疾病的成年人又有什么價(jià)值呢？這些成年人如果成為父母，可以采取更好的方式撫育自己的后代，比如，在孩子年幼時(shí)，少使用抗生素，盡可能提供母乳喂養(yǎng)，多接觸自然環(huán)境，這些措施可以降低他們的后代患有類似疾病的概率（遺傳也很可能是此類疾病發(fā)生的一個(gè)重要因素）。另外，這一領(lǐng)域的研究有可能在未來讓我們更加清晰地了解腸道菌群與免疫系統(tǒng)的關(guān)系，從而開發(fā)出可以有效調(diào)節(jié)腸道菌群和免疫系統(tǒng)失調(diào)的方法來治療各種炎癥類疾病，即使患者已經(jīng)成年，也有望擺脫疾病的困擾。