健脾壯骨方對骨關(guān)節(jié)炎患者血清中炎癥細(xì)胞因子水平的影響

李子佳，毛 臻

（1.甘肅省人民醫(yī)院風(fēng)濕科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院中醫(yī)科，甘肅 蘭州 730000）

骨關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)疾病，該病不僅發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨損害，還會(huì)累及整個(gè)關(guān)節(jié)。臨床表現(xiàn)以累及手、髖、膝關(guān)節(jié)為主，本病一般在中年后起病，有文章報(bào)道在45 歲以后可能至少會(huì)出現(xiàn)一個(gè)關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎改變［1］。骨性關(guān)節(jié)炎病變引起的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，行動(dòng)障礙甚至畸形造成患者巨大的身心痛苦，現(xiàn)今社會(huì)老齡化日益加重，骨關(guān)節(jié)炎的患病群體越來越大，骨關(guān)節(jié)炎引起了越來越多的重視［2，3］。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，近年來對于骨關(guān)節(jié)炎疾病的認(rèn)識有了很大的改變。既往觀點(diǎn)認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎是一種單純的退行性改變，由機(jī)械性磨損引起，但越來越多的證據(jù)表明在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液、軟骨組織、血漿中存在高表達(dá)的炎癥因子，因此考慮炎癥刺激可能是關(guān)節(jié)軟骨損傷的重要因素，其不但可以引起軟骨細(xì)胞合成、分解代謝的失衡，還可以引起軟骨細(xì)胞凋亡程序的啟動(dòng)［3，4］。過去對于骨關(guān)節(jié)炎治療的研究主要集中在保護(hù)軟骨細(xì)胞、抑制炎癥因子的釋放，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)在治療中促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞的凋亡、改善氧自由基的代謝等多個(gè)方面可以促進(jìn)軟骨的修復(fù)，改善軟骨的代謝。上述的理論基礎(chǔ)為臨床用藥提供了大量的依據(jù)。本研究以我院知名中醫(yī)劉東漢先生常在臨床上使用的健脾壯骨小復(fù)方來治療脾虛骨痹型骨關(guān)節(jié)炎患者，本方既往在臨床上已取得較為顯著的療效。健脾壯骨小復(fù)方是由中藥材白術(shù)與煅牡蠣組成。白術(shù)是一種常用中藥材，具補(bǔ)脾健胃、燥濕利水等功能。既往研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)有清除活性氧自由基、抗衰老作用，并且能顯著提高12 月齡以上小鼠紅細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)活性。煅牡蠣為牡蠣科動(dòng)物的貝殼,其中含80%～95%的碳酸鈣、磷酸鈣，其中還含有十余種氨基酸及鐵、鎂、硒、鋅等人體所需的多種微量元素[5]。其在臨床應(yīng)用的證明對骨質(zhì)疏松、四肢骨折等具有良好療效，研究發(fā)現(xiàn)煅牡蠣中的鈣離子在生物體內(nèi)利用度為142.5%[6]。本研究采用健脾壯骨方聯(lián)合已用于臨床治療骨關(guān)節(jié)炎的慢作用藥雙醋瑞因來治療此病，探討健脾壯骨方對脾虛骨痹型關(guān)節(jié)炎患者血清中炎癥因子的影響，探索本小復(fù)方治療OA 的治療靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 資料

選2015 年5 月-2016 年5 月在甘肅省人民醫(yī)院風(fēng)濕科及中醫(yī)科確診的脾虛骨痹型骨關(guān)節(jié)炎患者80 例入組，將患者分為中西結(jié)合用藥組及西藥組，每組各40 例。觀察組男19 例，女21 例，平均（48.5±3.1）歲；對照組男18 例，女22 例，平均（49.3±3.4）歲。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05;t=1.10）。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《骨關(guān)炎診治指南(2007 年版)》[7]。中醫(yī)辯證為：脾虛骨痹型。主證為：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬和活動(dòng)受限等。兼有脾虛證型：神瘦乏力、腹脹納少，便溏次多或大便粘膩不下，形體消瘦或肥胖浮腫，舌苔淡白或膩，脈沉弱。影像X 線分級根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrance 分級標(biāo)準(zhǔn)[8]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡28～78 歲；②1 年內(nèi)未使用其他藥物治療；③符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；④符合骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrance 分級標(biāo)準(zhǔn);⑤排除其他的惡性、慢性疾病，風(fēng)濕性疾病，外傷及其他關(guān)節(jié)病變.

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①患者在治療過程中未規(guī)律復(fù)診，或自行采用其他治療手段；②在治療期間因各種原因未堅(jiān)持、退出及失訪者。

1.2.2 治療方法

中西結(jié)合用藥組給予雙醋瑞因膠囊（50mg，國藥準(zhǔn)字J20100150，昆明積大制藥有限公司）1/d、健脾壯骨小復(fù)方顆粒劑（白術(shù)30g、煅牡蠣30g，由甘肅省人民醫(yī)院中藥房提供）2/d，30d 為1 個(gè)療程，共3個(gè)療程。西藥組給予雙醋瑞因膠囊（50mg，國藥準(zhǔn)字J20100150，昆明積大制藥有限公司）1/d，30d 為1個(gè)療程，共3 個(gè)療程。治療期間定期監(jiān)測生化指標(biāo)，記錄治療過程中不良反應(yīng)。

1.2.3 觀察指標(biāo)

采用視覺模擬評分法 (Visual Analogue Scale/Score,VAS)與西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index，WOMAC) 評估[8]。釆用酶聯(lián)免疫吸附劑測定各組血清TNF-α、IL-1β 的含量。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Python3.5 及SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包，對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯著性水平注釋:ns 代表P＞0.05,* 代表P≤0.05,** 代表P≤0.01,*** 代表P≤0.001,****代表P≤0.0001。

2 結(jié)果

1）兩組患者治療后VAS，WOMAC 量表評分均明顯降低(P＜0.05），與西藥組比較，治療后中西結(jié)合組VAS，WOMAC 量表評分明顯低于對照組(P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS 及WOMAC 比較（，n=40）

表1 兩組患者治療前后VAS 及WOMAC 比較（，n=40）

注:與本組治療前比較1)P<0.05;VAS:t=34.99;WOMAC:t=5.75;與中西結(jié)合組治療后比較2)P<0.05;VAS:t=17.89;WOMAC:t=2.17。

2）與治療前比較，兩組患者治療后血清中TNFα、IL-1β 水平均明顯降低(P＜0.05），中西結(jié)合組與西藥組比較，血清中TNF-α、IL-1β 水平均明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清中TNF-α、IL-1β 水平比較（，n=40）

表2 兩組患者治療前后血清中TNF-α、IL-1β 水平比較（，n=40）

注:與本組治療前比較1)P<0.05;TNF-α:t=14.50;IL-1β:t=10.96;與中西結(jié)合組治療后比較2)P<0.05;TNF-α:t=6.74;IL-1β:t=7.10。

3）安全性評價(jià)。所有患者均獲得隨訪，有脫落現(xiàn)象，脫落數(shù)據(jù)已剔除，隨訪率為96%，未見惡性不良反應(yīng)出現(xiàn)，不良反應(yīng)輕微（主要為胃腸道反應(yīng)），經(jīng)采取相應(yīng)措施或短期內(nèi)自行消失，可以耐受，對試驗(yàn)研究未產(chǎn)生影響，兩組患者間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎的致病因素多種多樣，其發(fā)病與基因、年齡、環(huán)境等多種因素相關(guān)［9］。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎為“骨痹”?！肮潜浴钡牟∶蓙硪丫茫颊叨嘁蚍A賦不足、年老體弱等導(dǎo)致臟腑功能虛衰，肝腎虧損，筋骨失養(yǎng)，加之復(fù)感風(fēng)、寒、濕邪入侵阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行受阻，阻滯筋脈關(guān)節(jié)［10］。既往總認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎主要由于勞損引起，但在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展中，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的病變發(fā)生過程其實(shí)還不是完全清楚，最新研究更認(rèn)為其有可能為一種自身免疫性疾病。近些年對于骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病機(jī)理研究熱點(diǎn)集中在炎癥通路中，炎癥細(xì)胞因子在疾病發(fā)生過程中推動(dòng)作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β 是炎癥通路中重要的炎癥細(xì)胞因子，其是引起骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的原因之一，并發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子TNF-α在骨關(guān)節(jié)炎患者血清中有較高水平，并與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-1β 及TNF-α 與疾病的發(fā)生、發(fā)展存在密切的相關(guān)性［11］。IL-1β 與TNF-α 既對機(jī)體的炎癥反應(yīng)起到重要作用，又對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展起到促進(jìn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療骨關(guān)節(jié)炎主要用運(yùn)抗炎、止痛治療。近幾年除常用的傳統(tǒng)抗炎止痛治療外，還使用慢作用藥雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)病，其主要作用是從阻斷和減弱IL-1 生物學(xué)效應(yīng)的角度出發(fā),通過抑制IL-1 轉(zhuǎn)換酶而減少IL-1β 的合成與活性,可明顯改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀，對降低TNF-α 的水平也有一定作用[12-14]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療骨關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)多種中藥材有效成分能夠有效調(diào)節(jié)部分炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮作用［6］，其主要集中在傳統(tǒng)的成方，以活血化瘀、止痛為主。在本研究中所用健脾壯骨小復(fù)方，選用中藥材白術(shù)與煅牡蠣組成，主要以健脾壯骨為主。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)健脾壯骨方治療后中西結(jié)合用藥組療效顯著高于西藥組，且能夠明顯地緩解臨床癥狀，并提高關(guān)節(jié)生理功能，且用藥安全性高，本方劑可切中骨關(guān)節(jié)炎脾虛骨痹型，可獲得較為滿意的療效。經(jīng)健脾壯骨小復(fù)方治療后血清中IL-1β、TNF-α 表達(dá)水平均降低，說明健脾壯骨方可以降低炎性細(xì)胞因子在血清中的表達(dá)水平，對于控制骨關(guān)節(jié)病病情有積極作用。雖然本次研究發(fā)現(xiàn)采用健脾壯骨小復(fù)方治療脾虛骨痹型骨關(guān)節(jié)炎療效確切，可以降低血清中IL-1β、TNF-α 表達(dá)，對于炎癥的控制有積極的作用，但小復(fù)方治療骨關(guān)節(jié)炎可能還有其它作用機(jī)制仍需后續(xù)進(jìn)一步關(guān)注及研究探討。