慢性乙型肝炎患者停藥導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生的特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素分析

段興剛 劉立 劉良婷 王應(yīng)甜 范群雄

慢性乙型肝炎是一種慢性肝臟疾病，由乙型肝炎病毒感染引起。目前，我國慢性乙型肝炎患者約有3 000萬，患病人數(shù)也在逐年增多[1]。慢性乙型肝炎的治療以抗病毒治療為主，而抗病毒治療應(yīng)用最為廣泛為核苷(酸)類似物，其通過抑制病毒復(fù)制進(jìn)而降低病毒水平。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用核苷(酸)類似物停藥后可能會(huì)出現(xiàn)病毒水平立刻劇增，病情迅速發(fā)展，少數(shù)患者可出現(xiàn)停藥后肝功能衰竭，威脅生命[2]。因此，本研究以慢性乙型肝炎停藥導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生的患者為研究對(duì)象，探討其臨床特征及預(yù)后。

資料與方法

一、一般資料

研究對(duì)象選取2015年1月至2020年1月間醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭(ACLF)患者106例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①停藥；②依據(jù)《肝衰竭診治指南(2012)》(后簡(jiǎn)稱《指南》)診斷ACLF[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性肝臟疾??；②合并惡性腫瘤。停藥標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015)》，符合停藥標(biāo)準(zhǔn)[4]；②HBeAg(+)患者，規(guī)律治療時(shí)間≥4年+鞏固治療時(shí)間≥3年(鞏固治療前：肝功能正常，HBV DNA檢測(cè)值低于下限)；③HBeAg(-)患者，HBsAg消失，HBV DNA未檢出，鞏固治療時(shí)間≥1.5年。依據(jù)《指南》，將ACLF分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)[3]。

二、研究方法

收集患者基線資料，收集患者生化指標(biāo)資料，包括：凝血、肝功能、乙肝兩對(duì)半、血清HBV DNA定量。凝血、肝功能等均進(jìn)行生化分析；血清HBV DNA進(jìn)行PCR分析；乙肝兩對(duì)半進(jìn)行化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，HBsAg檢測(cè)上限：250 IU/mL，超過上限檢測(cè)值，予以稀釋500倍后行定量檢測(cè)。生化分析：全自動(dòng)生化分析儀(美國，貝克曼)；PCR：檢測(cè)下限為500拷貝/mL，試劑盒采用上海復(fù)興公司；化學(xué)反光：采用雅培i2000系統(tǒng)微粒體法。

研究對(duì)象分為生存組和死亡組，判定：依據(jù)第12周生存結(jié)果，分別為47例、59例。比較兩組患者上述指標(biāo)及臨床差異。

由于停藥導(dǎo)致肝衰竭后，對(duì)患者立即實(shí)施救治，具體包括：①強(qiáng)效低耐藥核苷(酸)類似物；②人工肝臟支持治療；③定期電話隨訪或門診隨訪。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)資料都采用SPSS21.0專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。偏癱分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25～P75)]表示，進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。所有的計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(n,%)表示，用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸對(duì)影響預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析。P<0.05 評(píng)價(jià)為差異具有顯著性。

結(jié) 果

一、基本資料

共收集由于停藥導(dǎo)致肝衰竭的慢性乙型肝炎患者106例。其中，男/女為82/24；年齡在23～72歲間，平均年齡為(50.25±14.38)歲；合并肝硬化者55例；HBeAg(+)患者23例，HBeAg(-)患者21例；抗病毒治療時(shí)間在6～98個(gè)月，中位數(shù)為38個(gè)月；停藥至肝衰竭出現(xiàn)時(shí)間在1～22個(gè)月，中位數(shù)為8個(gè)月?？共《局委煼桨福豪追蚨?7例、恩替卡韋46例、替諾福韋5例、替比夫定7例、阿德福韋酯13例、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯11例。依據(jù)第12周存活情況分為生存組47例和死亡組59例，病死率為55.66%。依據(jù)抗病毒藥物耐藥性及抗病毒藥效，將患者分為強(qiáng)效低耐藥組48例和低效高耐藥組58例，兩組患者病死率分別為52.08%(25/48)和53.45%(31/58)，比較后差異不顯著(P>0.05)。

二、兩組抗病毒治療情況

兩組患者抗病毒治療時(shí)間、ACLF發(fā)病時(shí)間相似(P>0.05)，見表1。死亡組患者肝硬化發(fā)生率為88.14%(52/59)，生存組患者肝硬化發(fā)生率為18.75%(9/48)，前者顯著高于后者(χ2=50.96，P<0.05)。

表1 兩組抗病毒治療情況

三、兩組生化指標(biāo)及病毒定量

生存組患者白蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽堿酯酶水平均顯著高于死亡組，生存組總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、MELD評(píng)分均顯著低于死亡組，差異均顯著(P<0.05)。兩組患者ACLF分級(jí)比較，差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生化指標(biāo)及病毒定量

四、影響預(yù)后的相關(guān)因素

采用Logistic納入年齡、MELD評(píng)分、ACLF分級(jí)、肝硬化等因素，對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析，提示：ACLF分級(jí)和肝硬化是影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。見表3。

表3 影響預(yù)后的相關(guān)因素

討 論

慢性乙型肝炎的治療以規(guī)律性抗病毒治療為主。目前，包括我國及國際社會(huì)的多個(gè)慢性乙型肝炎診治指南，對(duì)于何時(shí)停止抗病毒治療均有不同標(biāo)準(zhǔn)，但是大致相似。多個(gè)指南均指出慢性乙型肝炎停藥后，肝炎患者可出現(xiàn)不同的臨床轉(zhuǎn)歸或結(jié)局，其中對(duì)于生命威脅最大的臨床結(jié)局為肝衰竭。研究表明，停止抗病毒治療后，病毒復(fù)制短期內(nèi)明顯提高，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷迅速加重，由肝功能不全，逐步發(fā)展為肝功能衰竭[5]。因此，對(duì)于抗病毒治療停藥后慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)肝衰竭應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師警惕。

本研究中，兩組患者抗病毒治療時(shí)間中位數(shù)、停藥至肝衰竭出現(xiàn)時(shí)間中位數(shù)比較，差異不顯著。提示：慢性乙型肝炎由于停藥導(dǎo)致的肝衰竭，與規(guī)律抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)無關(guān)，并且與停藥時(shí)間無關(guān)。Lee等[6]研究指出，慢性乙型肝炎患者立即停止核苷酸類似物抑制病毒復(fù)制，可迅速導(dǎo)致肝功能損傷，診治肝衰竭，這一結(jié)局與核苷酸類似物治療療程無關(guān)，并且與停藥至發(fā)生肝衰竭的時(shí)長(zhǎng)無關(guān)[6]。這與本研究結(jié)果相似。筆者認(rèn)為，目前多數(shù)指南對(duì)于停藥標(biāo)準(zhǔn)要求較高，絕大多數(shù)患者無法實(shí)際達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，故臨床工作中，絕大多數(shù)停藥患者并非達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，使得抗病毒治療效果有限，停藥后肝衰竭的出現(xiàn)與抗病毒治療的療程相關(guān)性不高。本研究發(fā)現(xiàn)，生存組患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽堿酯酶水平均顯著高于死亡組。肝功能衰竭患者的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽堿酯酶水平越高，提示患者肝功能越好，越有利于肝臟功能恢復(fù)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，生存組總膽紅素顯著低于死亡組。肝衰竭患者總膽紅素提升，一般為肝細(xì)胞性，即肝細(xì)胞受損越嚴(yán)重，總膽紅素水平越高[8]?？偰懠t素水平在肝衰竭生化指標(biāo)中，也可一定程度地反應(yīng)肝細(xì)胞受損情況。Chang[9]指出，重癥患者的營(yíng)養(yǎng)水平能夠影響疾病的臨床結(jié)局。白蛋白可在一定程度反應(yīng)患者的營(yíng)養(yǎng)水平。本研究發(fā)現(xiàn)，生存組患者白蛋白水平顯著高于死亡區(qū)，也符合Chang的觀點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，生存組凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值均顯著低于死亡組。上述指標(biāo)均能夠反應(yīng)患者的凝血功能。肝臟作為絕大多數(shù)凝血因子的合成部位，當(dāng)肝功能受損時(shí)，凝血功能同時(shí)受損，影響患者血凝平衡，不利于疾病轉(zhuǎn)歸[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，生存組MELD評(píng)分均顯著低于死亡組。研究證實(shí)，MELD評(píng)分對(duì)于肝功能衰竭進(jìn)行趨向性評(píng)估、預(yù)測(cè)疾病結(jié)局，具有一定的意義[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，生存組患者M(jìn)ELD評(píng)分更低，此結(jié)果與Lin等[13]學(xué)者所得結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者肝硬化發(fā)生率顯著高于生存組。有學(xué)者指出，大片肝臟組織壞死是肝硬化繼發(fā)ACLF的重要原因[14]。慢性乙型肝炎患者停藥后，由于病毒復(fù)制量短期急劇增高，易造成肝細(xì)胞一過性大面積損傷，導(dǎo)致肝硬化進(jìn)程加速，造成不可挽回的局面[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者ACLF分級(jí)比較，差異明顯。這也提示，情況更為危急的ACLF患者更易死亡。本研究對(duì)影響預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析，提示ACLF分級(jí)和是否合并肝硬化是影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，肝硬化患者停藥后，引起肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較高，一旦進(jìn)展為肝衰竭，患者病死率較高。同時(shí)，慢性乙型肝炎停藥導(dǎo)致肝衰竭的臨床轉(zhuǎn)歸，取決于ACLF分級(jí)與是否合并肝硬化。