CRP/PA、LDH預(yù)測(cè)兒童細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后的效能分析

梁森全 莫慶儀 梁桂明 黃曉雯 葛曉寧

作者單位：南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山博愛醫(yī)院兒科，廣東，中山528400

細(xì)菌性腦膜炎（Bacterial meningitis，BM）是細(xì)菌感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而兒童群體因各項(xiàng)生理機(jī)能發(fā)育尚未成熟，成為此疾病的多發(fā)、常見群體［1］。數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家兒童BM 病死率約5%，病殘率約15%，而發(fā)展中國(guó)家病死率達(dá)15%，病殘率超過25%［2］。目前兒童BM 尚無特異性治療方案，因此，有效診斷、盡早識(shí)別預(yù)后是積極完善治療方案，降低病死、病殘風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)。C 反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）是肝細(xì)胞所合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其在感染性疾病診斷、病情轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)中有重要價(jià)值；前白蛋白（Prealbumin，PA）是肝細(xì)胞生成的快速轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，是一種非特異性防御物質(zhì)，可在清除有害物質(zhì)時(shí)被消耗，而CRP/PA 更能客觀反映機(jī)體炎癥反應(yīng)［3］；乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）是葡萄糖酵解過程重要酶，廣泛分布在體液及各組織內(nèi)，且感染時(shí)細(xì)胞內(nèi)LDH 可大量釋放至細(xì)胞外，為臨床評(píng)價(jià)病情特征提供參考［4］。本研究首次探討CRP/PA、LDH 在兒童BM 預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床完善相關(guān)診療機(jī)制提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年6月南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山博愛醫(yī)院收治的135 例BM 患兒，根據(jù)預(yù)后效果不同分為病死組（n=16）、生存組（n=119）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎診斷與治療專家共識(shí)》BM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；均明確感冒、發(fā)熱史，伴不同程度頭痛、嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙等典型癥狀；年齡1 d～10 歲；首次確診，且入組前無相關(guān)治療史；無凝血系統(tǒng)疾?。患覍僦橥?。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病、血液系統(tǒng)疾病者；有結(jié)核感染類疾病者；存在真菌、病毒等感染者；合并其他部位感染者。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

①治療方法：135 例BM 患兒均予以對(duì)癥支持治療及病因治療，包括保證休息、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持水及電解質(zhì)穩(wěn)定、預(yù)防嘔吐誤吸、預(yù)防驚厥咬舌、物理降溫、吸氧治療等，同時(shí)予以抗感染治療，其中58 例予以利奈唑胺（Fresenivs Kabi Norge As，Norway，生產(chǎn)批號(hào)：19J31U33）聯(lián)合美平（住友制藥有限公司，Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd，生產(chǎn)批號(hào)：2395C）或頭孢曲松（上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：SH6065）治療，利奈唑胺，10 mg/（kg·次），q8h，靜滴；美平，40 mg/（kg·次），q8h，靜滴；頭孢曲松，100 mg/（kg·次），qd，靜滴；其中77例采取萬(wàn)古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：113190815）聯(lián)合美平或頭孢曲松治療，美平或頭孢曲松用法用量同上，萬(wàn)古霉素，1 萬(wàn)U/（kg·次），q6h，靜滴。治療效果判定：根據(jù)1 個(gè)月內(nèi)治療情況分生存、病死。②生化指標(biāo)檢測(cè)方法：治療前采用非抗凝真空管采集股靜脈血2 mL，離心（半徑10 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時(shí)間15 min），采集上層血清，上?？迫A生物工程股份有限公司乳酸法檢測(cè)試劑盒測(cè)LDH 水平；廣州科方生物技術(shù)股份有限公司免疫比濁法試劑盒測(cè)CRP、PA 水平，計(jì)算CRP/PA 值。

病情程度判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：輕度、中度、重度。

1.3 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)135 例BM 患兒1 個(gè)月內(nèi)治療情況，分組對(duì)比不同治療情況患兒一般資料、治療方案。②兩組CRP/PA、LDH 比較。③分析CRP/PA、LDH與病情程度相關(guān)性。④Logistic 回歸方程分析預(yù)后影響因素。⑤CRP/PA、LDH 預(yù)測(cè)預(yù)后的

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料n（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov?Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以（）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；Spearman、Logistic 回歸分析模型分析變量間關(guān)系；受試者工作特征曲線（ROC）分析預(yù)測(cè)兒童BM 預(yù)后的價(jià)值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、體質(zhì)量、治療方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組病情程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料對(duì)比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

資料年齡（歲）性別體質(zhì)量（kg）病情程度男女輕度t/χ2值0.141 0.141 0.881 P 值0.708 0.708 0.380中度重度利奈唑胺萬(wàn)古霉素美羅培南頭孢曲松病死組（n=16）4.76±1.47 7（43.75）9（56.25）16.94±4.92 0（0.00）5（31.25）11（68.75）7（43.75）9（56.25）11（68.75）13（81.25）生存組（n=119）5.33±1.89 58（48.74）61（51.26）18.15±5.19 11（9.24）72（60.50）36（30.25）51（42.86）68（57.14）87（73.11）100（84.03）2.692 0.007治療方案0.005 0.005 0.005 0.006 0.946 0.946 0.945 0.938

2.2 兩組CRP/PA、LDH 比較

病死組CRP/PA、LDH 高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組CRP/PA、LDH 比較（±s）Table 2 Comparison of CRP/PA，LDH between 2 groups（±s）

表2 兩組CRP/PA、LDH 比較（±s）Table 2 Comparison of CRP/PA，LDH between 2 groups（±s）

組別病死組生存組t 值P 值n 16 119 CRP/PA 0.84±0.25 0.42±0.12 11.202＜0.001 LDH（U/L）418.79±125.47 314.88±102.03 3.719 0.003

2.3 CRP/PA、LDH 與病情程度相關(guān)性

Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CRP/PA（r=0.745，P<0.001）、LDH（r=0.594，P<0.001）與病情程度呈正相關(guān)。見圖1。

圖1 CRP/PA、LDH 預(yù)測(cè)預(yù)后的ROCFigure 1 ROC of CRP/PA，LDH predicting prognosis

2.4 預(yù)后影響因素的Logistic 回歸方程分析

以預(yù)后情況為因變量，0=生存，1=病死；由于各自變量為連續(xù)變量，為便于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，參考各指標(biāo)均值進(jìn)行分層，將CRP/PA、LDH 轉(zhuǎn)化為二分類變量，采用二分類Logistic 回歸方程分析，結(jié)果顯示，將病情程度控制后，CRP/PA、LDH 仍與預(yù)后相關(guān)（P<0.05）。見表3。

表3 預(yù)后影響因素的Logistic 回歸方程分析Table 3 Logistic regression equation analysis of prognostic factors

2.5 CRP/PA、LDH 預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC

陽(yáng)性樣本：病死組；陰性樣本：生存組；繪制CRP/PA、LDH 單獨(dú)預(yù)測(cè)兒童BM 預(yù)后的ROC，結(jié)果顯示，CRP/PA、LDH 預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC 依次為0.832、0.805；采用Logistic 二元回歸對(duì)CRP/PA、LDH 單獨(dú)預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC 進(jìn)行擬合，分析各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC，結(jié)果顯示，CRP/PA+LDH 預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC 為0.932。見表4。

表4 ROC 分析結(jié)果Table 4 ROC analysis results

3 討論

兒童BM 多由革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌感染誘發(fā)。目前抗感染及對(duì)癥支持治療是兒童BM 主要治療手段，但當(dāng)前尚缺乏兒童BM 預(yù)后有效的評(píng)估機(jī)制，不便于臨床及時(shí)完善治療方案。因此，積極完善相關(guān)預(yù)警機(jī)制顯得尤為重要。

CRP 是急性時(shí)相蛋白重要成員之一，其生成量與炎性反應(yīng)關(guān)系密不可分，常被作為炎性標(biāo)志物。PA 是近年研究較多的一種由肝細(xì)胞生成的血漿白蛋白，其半衰期較短，與同類因子對(duì)比，在血清中水平變化更加敏感，能更早、更迅速反映機(jī)體異常情況。相關(guān)研究指出，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)程度與血清CRP 水平呈正相關(guān)，與PA 水平呈負(fù)相關(guān)，且CRP/PA 能客觀反映全身炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床評(píng)估病情提供參考［7?8］。基于BM可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，本研究對(duì)BM 患兒血清CRP/PA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，病死組CRP/PA 高于生存組，此符合CRP、PA 生理特性，受細(xì)菌感染影響，CRP 大量生成以激活補(bǔ)體、加強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬活性，而PA 作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，在兒童BM 發(fā)病后可致其合成降低，同時(shí)作為非特異性宿主防御蛋白，在機(jī)體清除感染時(shí)可被利用消耗，因此，整體表現(xiàn)CRP/PA 升高［9?10］。本研究還發(fā)現(xiàn)，CRP/PA 與BM 患兒病情程度呈正相關(guān)，提示CRP/PA 或可為臨床評(píng)價(jià)兒童BM 病情提供參考。

LDH 主要分布在心、腎、骨骼肌等組織內(nèi)，但近年相繼有研究［11?12］顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中血清LDH 水平顯著升高。本研究也發(fā)現(xiàn)，病死組LDH 高于生存組，但目前LDH 升高的具體機(jī)制尚未明確，分析可能是BM 急性期伴隨大量細(xì)菌侵入機(jī)體，所產(chǎn)生毒素通過刺激機(jī)體生成抗炎因子而促進(jìn)LDH 釋放入血；BM 發(fā)病后可能會(huì)繼發(fā)心肌損害造成LDH 大量生成并釋放至細(xì)胞外；當(dāng)兒童BM 發(fā)病時(shí)腦神經(jīng)組織細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)缺氧、缺血等病理性改變，可刺激細(xì)胞大量生成LDH 并擴(kuò)散至腦脊液，同時(shí)在炎性損害刺激下，血腦屏障系統(tǒng)通透性改變，LDH 持續(xù)進(jìn)入外周血系統(tǒng)，同樣說明BM 患兒血清LDH 升高可能與病情有關(guān)［13］。

Spearman 分析發(fā)現(xiàn)，CRP/PA、LDH 均與兒童BM 病情存在密切關(guān)系?；诓∷阑純憾嗖∏槲Ｖ?，因此，CRP/PA、LDH 或可為臨床評(píng)估預(yù)后提供參考。但還有研究指出，兒童BM 病情轉(zhuǎn)歸是多因素、多過程參與的結(jié)果，病情程度等均與患兒預(yù)后有關(guān)［14?15］。本研究進(jìn)一步采用Logistic 回歸方程控制病情程度后發(fā)現(xiàn)，CRP/PA、LDH 仍與BM 患兒預(yù)后相關(guān)，且CRP/PA+LDH 預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC 為0.932，大于單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)，客觀說明此方案可為臨床評(píng)估兒童BM 預(yù)后提供客觀依據(jù)。但本研究不足在于CRP/PA、LDH 變化同樣受多過程調(diào)控，其對(duì)應(yīng)調(diào)控機(jī)制是否可作為臨床治療兒童BM 的新途徑尚未明確，仍需后期繼續(xù)探究。

綜上可知，BM 患兒CRP/PA、LDH 顯著升高且與病情程度密切相關(guān)，三者聯(lián)合檢測(cè)可為臨床評(píng)估預(yù)后提供參考，便于及時(shí)完善治療方案。