CA153、CA199聯(lián)合AFP檢測(cè)在卵巢癌病情進(jìn)展、化療近期療效的評(píng)估

張佟 王文莉 葉紅

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京100006

卵巢癌是臨床上較為常見的婦科腫瘤疾病，由于卵巢位于盆腔深部，卵巢癌的早期癥狀不明顯，故卵巢癌的早期診斷比較困難［1］。隨著卵巢癌患病率逐年上升，尋求能為卵巢癌診斷、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)提供可靠依據(jù)的腫瘤標(biāo)記物成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。糖類抗原153（cancer anti?gen153，CA153）是乳腺癌最重要的特異性標(biāo)志物，而糖類抗原199（cancer antigen199，CA199）對(duì)黏液性卵巢癌和透明細(xì)胞癌有較高的敏感性［2］。甲胎蛋白（alpha fetoprotei，AFP）多應(yīng)用于肝癌診斷，由于相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)AFP 在卵巢生殖細(xì)胞中也可分泌，因此有學(xué)者認(rèn)為檢測(cè)血清AFP 對(duì)卵巢癌的診斷及評(píng)估具有重要意義［3］。本研究將研究CA153、CA199、AFP 三者聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌病情進(jìn)展、化療近期療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年11月至2018年11月本院收治的108 例卵巢癌患者作為作為研究組，年齡平均年齡（49.38±6.75）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2018 分期［4］：Ⅰ+Ⅱ期52 例，Ⅲ+Ⅳ期56 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足卵巢癌診療標(biāo)準(zhǔn)［5］；②均為初診患者，無手術(shù)適應(yīng)癥，無腫瘤根治手術(shù)史、放化療史；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心功能不全、肝腎功能異常、惡性腫瘤等；②合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾??；③臨床資料不全及不配合檢查。另選取同期在本院接受健康體檢的體檢正常婦女100 例作為對(duì)照組，年齡平均（49.50±6.73）歲，均未檢出卵巢病變，并排除家族惡性腫瘤病史者。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of 2 groups of general data（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of 2 groups of general data（±s）

組別研究組對(duì)照組t 值P 值n 108 100年齡49.38±6.75 49.50±6.73 0.128 0.898 BMI（kg/㎡）22.63±2.47 22.81±2.48 0.524 0.601居住地區(qū)（農(nóng)村/城鎮(zhèn)）50/58 46/54 0.002 0.966產(chǎn)次（次）1.63±0.52 1.56±0.53 0.961 0.338孕次（次）2.15±0.36 2.17±0.39 0.385 0.701

1.2 治療方法

研究組患者于入組后給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上給予TC 化療，即紫杉醇+卡鉑為主的化療?？ㄣK（齊魯制藥有限公司，規(guī)格0.1 g/支，國藥準(zhǔn)字H10920028）用法：卡鉑AUC 5～6，靜脈點(diǎn)滴；紫杉醇（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，規(guī)格30 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20059962）用法：紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注，時(shí)間控制在3 h 內(nèi)。治療前2 d 給予地塞米松（鄭州卓峰制藥有限公司，規(guī)格5 mg/支，國藥準(zhǔn)字H41020055）預(yù)防紫杉醇過敏，用量為8 mg/d，連服3 d。21 d為1個(gè)療程，治療3～6個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)方法

采集研究組治療前、治療3～6 個(gè)療程后及對(duì)照組外周靜脈血5 mL，置于未加抗凝劑的標(biāo)準(zhǔn)采樣管中，離心（3 000 r/min，10 min）取上清液分裝于聚丙烯EP 管內(nèi)，在-80℃超低溫冰箱中待檢。試劑盒購自Roche 公司，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)程及試劑盒說明書進(jìn)行檢測(cè)。正常值參考范圍［6?8］：CA153 <25 U/mL、CA199<37 U/mL、AFP<55 U/L。

1.4 療效判定［9］

療效評(píng)價(jià)［9］：所有患者在治療結(jié)束后進(jìn)行體格檢查腹盆腔MRI、CT 及彩超檢查，分別為完全緩解；部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。治療以完全緩解+部分緩解為有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%），采用χ2檢驗(yàn)，影響卵巢癌患者化療療效的相關(guān)因素采用非條件單因素和多因素Logistic 回歸模型分析，采用ROC 曲線分析CA153、CA199 聯(lián)合AFP 檢測(cè)在卵巢癌化療近期療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組治療前后與對(duì)照組CA153、CA199、AFP 水平比較

研究組治療前CA153、CA199、AFP 水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組治療后CA153、CA199、AFP 水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 研究組治療前后與對(duì)照組CA153、CA199、AFP 水平比較（±s）Table 2 Comparison of CA153，CA199 and AFP levels between study group and control group before and after treatment（±s）

表2 研究組治療前后與對(duì)照組CA153、CA199、AFP 水平比較（±s）Table 2 Comparison of CA153，CA199 and AFP levels between study group and control group before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05。

AFP（U/mL）116.97±38.55a 50.69±4.72b 48.95±6.57 302.65<0.001組別研究組n治療前治療后對(duì)照組F 值P 值108 108 100 CA153（U/mL）96.51±45.82a 24.75±4.02b 20.11±5.69 266.06<0.001 CA199（U/mL）89.36±40.12a 34.57±5.74b 31.10±5.90 198.44<0.001

2.2 CA153、CA199、AFP 水平與卵巢癌患者病情進(jìn)展的關(guān)系

不同年齡、組織分化程度及組織學(xué)類型患者CA153、CA199、AFP 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。FIGO 分期：Ⅲ＋Ⅳ期、分化程度：低分化、存在淋巴轉(zhuǎn)移者CA153、CA199、AFP 水平均高于FI?GO 分期：Ⅰ+Ⅱ期、分化程度：中高分化及無淋巴轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 不同臨床病理特征患者CA153、CA199、AFP 表達(dá)情況（±s）Table 3 expression of CA153，CA199 and AFP in patients with different clinicopathological characteristics（±s）

表3 不同臨床病理特征患者CA153、CA199、AFP 表達(dá)情況（±s）Table 3 expression of CA153，CA199 and AFP in patients with different clinicopathological characteristics（±s）

臨床特征年齡（歲）n t/F 值0.297 P 值0.767 t/F 值0.281 P 值0.779 t/F 值0.349 P 值0.728 FIGO 分期4.159<0.001 2.253 0.026 3.094 0.003分化程度5.274<0.001 2.693 0.008 3.096 0.003組織分化程度≤65>65Ⅰ+ⅡⅢ+Ⅳ中高分化低分化G1～G2 G3 0.186 0.852 0.156 0.876 0.163 0.871淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無3.739<0.001 2.705 0.008 2.368 0.020病理學(xué)類型漿液性粘液性子宮內(nèi)膜樣癌透明細(xì)胞癌60 48 52 56 59 49 42 66 45 63 40 38 20 10 CA153（U/mL）90.50±40.83 92.85±41.02 63.89±38.71 96.54±42.58 58.09±32.15 94.73±40.05 86.97±42.87 88.54±42.51 98.05±30.28 74.99±32.50 80.96±41.52 82.08±41.84 83.66±40.08 82.11±40.69 0.020 0.996 CA199（U/mL）80.52±36.99 82.54±37.14 70.41±32.58 85.97±38.66 69.26±26.80 84.63±32.52 85.05±34.71 86.11±34.25 87.90±38.74 68.52±35.19 87.46±31.96 88.50±31.88 85.49±32.55 86.97±32.57 0.040 0.990 AFP（U/mL）108.09±36.98 110.59±37.11 94.50±35.22 115.88±36.48 87.49±35.66 109.59±38.41 107.98±38.50 106.74±38.66 105.39±36.51 88.79±35.48 101.74±35.21 102.55±35.16 100.85±36.17 101.26±36.45 0.010 0.998

2.3 108 例卵巢癌患者近期療效情況

化療療程結(jié)束后，108 例患者中完全緩解者57例，部分緩解者28 例，穩(wěn)定者19 例，進(jìn)展者4 例，治療有效率為78.70%，無效率為21.30%。按照治療療效，將研究組患者分為有效組（n=85）和無效組（n=23）。

2.4 影響卵巢癌患者化療近期療效的單因素分析

經(jīng)非條件單因素Logistic 回歸模型分析：年齡、病理類型、有無腹水及腫瘤最大徑與卵巢癌患者化療近期療效無關(guān)（P>0.05），分化程度與卵巢癌患者化療近期療效呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)IGO分期、淋巴轉(zhuǎn)移情況及CA153、CA199、AFP 水平與卵巢癌患者化療近期療效呈正相關(guān)（P<0.05）。見表4。

表4 影響卵巢癌患者化療近期療效的單因素分析［n（%）］Table 4 single factor analysis of short?term efficacy of chemotherapy in patients with ovarian cancer［n（%）］

2.5 影響卵巢癌患者化療近期療效的多因素分析

非條件多因素Logistic 回歸模型分析：FIGO分期、CA153、CA199、AFP 水平為影響卵巢癌患者化療近期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表5。

表5 影響卵巢癌患者化療近期療效的多因素分析Table 5 multivariate analysis on the short?term efficacy of chemotherapy in patients with ovarian cancer

2.6 CA153、CA199 聯(lián)合AFP 檢測(cè)在卵巢癌化療近期療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值

ROC 曲線分析顯示，CA153、CA199、AFP單一及三者聯(lián)合AUC 分別為0.705、0.510、0.665、0.710，各指標(biāo)AUC 以聯(lián)合檢測(cè)最大，見表6、圖1。

表6 CA153、CA199 聯(lián)合AFP 檢測(cè)在卵巢癌化療近期療效評(píng)估中的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 6 Predictive value of CA153，CA199 combined with AFP detection in short?term efficacy evaluation of ovarian cancer chemotherapy

圖1 CA153、CA199 聯(lián)合AFP 檢測(cè)在卵巢癌化療近期療效評(píng)估中的的預(yù)測(cè)價(jià)值Figure 1 The predictive value of CA153 and CA199 combined with AFP in the assessment of the short?term efficacy of ovarian cancer chemotherapy

3 討論

紫杉醇聯(lián)合卡鉑是臨床治療卵巢癌的一線化療方案，具有明確的療效且不良反應(yīng)較少［9］。影響卵巢癌化療患者臨床療效的因素較多，既往文獻(xiàn)指出FIGO 分期與患者療效關(guān)系密切，F(xiàn)IGO 分期越高者臨床無效率越高，這與本研究結(jié)果一致［10］。單純依靠臨床參數(shù)等評(píng)估患者療效存在局限性，隨著有關(guān)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)亦可為卵巢癌臨床治療療效判斷給予一定的啟示［11］。

血清CA153 最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌上皮細(xì)胞，是乳腺細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞癌變時(shí)由于糖基化轉(zhuǎn)移酶被激活，可引起細(xì)胞表面糖類的變化［12］。血清CA153 常在乳腺癌中過度表達(dá)，是目前公認(rèn)的診斷乳腺癌較為特異的一種腫瘤標(biāo)志物。血清CA199 則是一種與胰腺癌、膽囊癌、胃癌和結(jié)腸癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，又被稱作胃腸癌相關(guān)抗原，分子量大約為10 KD 左右。研究表示，CAl99 可于卵巢癌變細(xì)胞細(xì)胞膜上大量脫落至血液中，進(jìn)而在卵巢癌患者中高表達(dá)，對(duì)于檢測(cè)卵巢癌有著較高的靈敏性［13］。本研究結(jié)果有力地佐證了CA153、CA199 與卵巢癌病情發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。雖然CA199 已廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷中，但CA199 預(yù)測(cè)卵巢癌患者化療療效的應(yīng)用較少。本研究結(jié)果提示CA153、CA199 水平異常者化療后臨床無效率可能會(huì)高于CA153、CA199 正常者，在臨床應(yīng)用中可以將兩者應(yīng)用于卵巢癌的分期、分型以及分化程度和治療后效果的判斷。

AFP 是一種糖蛋白，近年來發(fā)現(xiàn)AFP 可由生殖器官惡性腫瘤產(chǎn)生［14］。研究顯示，卵巢癌病情進(jìn)展過程中，當(dāng)癌細(xì)胞快速增殖分裂時(shí)，AFP可通過特殊途徑迅速被激活而釋放到血液中呈現(xiàn)高表達(dá)［15］。本研究結(jié)果表明AFP 在評(píng)估卵巢癌發(fā)生發(fā)展及治療療效中具有良好的輔助作用。本研究采用ROC 曲線分析CA153、CA199、AFP 單一或聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌化療近期療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示各指標(biāo)AUC 以聯(lián)合檢測(cè)最大。因此單項(xiàng)CA153、CA199、AFP 檢測(cè)在卵巢癌診斷中的靈敏度不高，必須聯(lián)合三者進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)而提高對(duì)卵巢癌的臨床診斷、預(yù)后評(píng)估的效能。

綜上所述，CA153、CA199、AFP 水平在卵巢癌患者中顯著上升，聯(lián)合監(jiān)測(cè)三者水平可有效評(píng)估卵巢癌患者病情發(fā)展、化療近期療效。