右旋美托咪啶聯(lián)合氫嗎啡酮用于高原地區(qū)婦科開(kāi)腹手術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛的效果及安全性的研究

饒陽(yáng)，宋麗娜，呂永剛，楊晶，黃曲桑珠曼，柏潔，王力，李依澤

婦科開(kāi)腹手術(shù)后疼痛可引起患者躁動(dòng)，生命體征波動(dòng)加大，心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)增高，影響患者活動(dòng)，增加腸梗阻、下肢靜脈血栓等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。阿片類藥物用于術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patientcontrolled intravenous analgesia，PCIA）效果確切，但使用過(guò)多會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)［3-4］。右旋美托咪啶是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，低劑量右旋美托咪啶聯(lián)合阿片類藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以降低后者的用量及減少不良反應(yīng)，也可減緩術(shù)后因不適所造成的煩躁，增加患者舒適度，減少住院天數(shù)［5］。高原地區(qū)術(shù)后鎮(zhèn)痛泵的使用普及率較低，且藥物使用較為單一。目前關(guān)于高原地區(qū)婦科手術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛藥物劑量、效果和不良反應(yīng)的研究較少。久居高原地區(qū)的人群由于長(zhǎng)期處于低壓缺氧狀態(tài)，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)一系列變化，因此術(shù)后麻醉鎮(zhèn)痛藥物的選擇極為重要，既要有效鎮(zhèn)痛又不能抑制呼吸循環(huán)，為保證麻醉安全需要對(duì)麻醉管理做出相應(yīng)調(diào)整［6-7］。本研究通過(guò)對(duì)甘南藏族自治州高原地區(qū)婦科開(kāi)腹盆腔手術(shù)后的患者給與右旋美托咪啶聯(lián)合舒芬太尼或氫嗎啡酮用于術(shù)后PCIA，探討其在高原地區(qū)使用的安全有效劑量，以及右旋美托咪啶對(duì)降低阿片類藥物劑量是否存在積極的影響，為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年8月—2021年2月甘南藏族自治州人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的擇期行婦科開(kāi)腹手術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲，出生并成長(zhǎng)或久居（＞10年）于高原地區(qū)。（2）因子宮疾病擬行開(kāi)腹子宮手術(shù)。（3）美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為Ⅰ或Ⅱ級(jí)。（4）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為19～29 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有藥物過(guò)敏史、胃腸道疾病史、嚴(yán)重心肺疾病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、慢性疼痛病史。（2）有藥物成癮及酗酒史、長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物史。（3）肝腎功能障礙、電解質(zhì)明顯異常。最終納入患者160例，平均年齡（52.15±3.24）歲，術(shù)后PCIA藥物選擇采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組：右旋美托咪啶2μg/kg+舒芬太尼1μg/kg組（DS組，40例）；右旋美托咪啶2μg/kg+氫嗎啡酮0.03 mg/kg組（DH1組，40例）；右旋美托咪啶2μg/kg+氫嗎啡酮0.05 mg/kg組（DH2組，40例）；右旋美托咪啶2μg/kg+氫嗎啡酮0.1 mg/kg組（DH3組，40例）。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意（倫理編號(hào)：20201002），入組患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法（1）術(shù)前用藥：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈注射。（2）術(shù)前誘導(dǎo)麻醉：咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，羅庫(kù)溴胺0.6 mg/kg靜脈注射。（3）術(shù)中麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，每小時(shí)追加羅庫(kù)溴胺0.3 mg/kg維持肌松，保持血壓波動(dòng)不超過(guò)術(shù)前水平的20%。（4）全麻復(fù)蘇：切口縫皮前停用丙泊酚，待自主呼吸潮氣量＞300 mL，呼之睜眼，給予肌松藥拮抗劑新斯的明1 mg及阿托品0.5 mg消除神經(jīng)肌肉阻滯作用；將患者送至麻醉復(fù)蘇室，觀察至少1 h。（5）術(shù)后PCIA藥物配置：各組除上述不同研究藥物外，另加入托烷司瓊注射液5 mg，用生理鹽水定容至100 mL，預(yù)計(jì)可輸注48 h，注入一次性使用輸注泵（福尼亞WZ-6523C-6）內(nèi)，持續(xù)靜脈泵注速度為2 mL/h，自控給藥劑量1 mL/次，自控給藥間隔時(shí)間15 min。（6）補(bǔ)充鎮(zhèn)痛：補(bǔ)充鎮(zhèn)痛措施為肌內(nèi)注射嗎啡5 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)（1）分別于術(shù)后1、2、4、24、48 h應(yīng)用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)靜息痛和運(yùn)動(dòng)痛，0分為無(wú)痛，＜3分為良好，3～4分為基本滿意，≥5分為差，10分判定為劇痛。（2）記錄術(shù)后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛次數(shù)和補(bǔ)充鎮(zhèn)痛次數(shù)。（3）記錄患者術(shù)后48 h內(nèi)基本生命體征及惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)GraphPad Prism 6軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，數(shù)據(jù)比較采用單因素或重復(fù)測(cè)量方差分析，多重比較采用Tukey檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者術(shù)后靜息痛與運(yùn)動(dòng)痛VAS評(píng)分比較 時(shí)間和分組對(duì)患者靜息痛與運(yùn)動(dòng)痛VAS評(píng)分的影響存在交互作用。DS組、DH2組和DH3組靜息痛與運(yùn)動(dòng)痛VAS評(píng)分在各時(shí)點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。DH1組各時(shí)間點(diǎn)靜息與運(yùn)動(dòng)痛VAS評(píng)分均顯著高于DS組、DH2組和DH3組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of VAS scores of the postoperative resting pain and motor pain between the four groups of patients表1 各組患者術(shù)后靜息痛與運(yùn)動(dòng)痛VAS評(píng)分比較（分，±s）

Tab.1 Comparison of VAS scores of the postoperative resting pain and motor pain between the four groups of patients表1 各組患者術(shù)后靜息痛與運(yùn)動(dòng)痛VAS評(píng)分比較（分，±s）

a與DS組比較，b與DH1組比較，P＜0.05；靜息痛F組間=190.681，P＜0.01；F時(shí)間=1.425，P=0.228；F交互=3.201，P＜0.01；運(yùn)動(dòng)痛F組間=2 307.824，P＜0.01；F時(shí)間=22.263，P＜0.01；F交互=3.950，P＜0.01

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2.2 各組患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛以及補(bǔ)充鎮(zhèn)痛次數(shù)比較 DH1組自控鎮(zhèn)痛次數(shù)顯著高于DS組、DH2組及DH3組（P＜0.05），而DH2和DH3組與DS組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。且只有DH1組需要補(bǔ)充鎮(zhèn)痛，見(jiàn)表2。

2.3 各組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 各組患者均未發(fā)生低血壓、呼吸抑制、排尿困難及皮膚瘙癢。DH3組的嘔吐發(fā)生率（9/40，22.5%）與DS組（2/40，5.0%）、DH1組（0/40）和DH2組（1/40，2.5%）比較明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.245，P＜0.01）。

Tab.2 Comparison of the number of postoperative patient-controlled analgesia and supplementary analgesia between the four groups of patients表2 各組患者術(shù)后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充鎮(zhèn)痛次數(shù)的比較（次，±s）

Tab.2 Comparison of the number of postoperative patient-controlled analgesia and supplementary analgesia between the four groups of patients表2 各組患者術(shù)后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛、補(bǔ)充鎮(zhèn)痛次數(shù)的比較（次，±s）

＊＊P＜0.01；a與DS組比較，b與DH1組比較，P＜0.05

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3 討論

甘南藏族自治州海拔3 000 m左右，醫(yī)療條件比較艱苦，術(shù)后PCIA的使用處于起步階段，經(jīng)驗(yàn)較少。既往甘南州人民醫(yī)院婦科開(kāi)腹術(shù)后PCIA藥物多使用舒芬太尼和氫嗎啡酮。兩者均屬于阿片類藥物，雖然鎮(zhèn)痛效果確切，但是患者不良反應(yīng)較多，包括低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐、排尿困難、皮膚瘙癢、腸梗阻、呼吸機(jī)依賴和免疫系統(tǒng)抑制，且呈劑量依賴性，限制了術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用［8］。氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于舒芬太尼，而且不良反應(yīng)少，在術(shù)后鎮(zhèn)痛中有著明顯的優(yōu)勢(shì)［9-10］；但氫嗎啡酮的臨床使用方法為靜脈緩慢推注0.2～1 mg，每2～3 h給藥1次，此用藥劑量波動(dòng)范圍較大，還需要通過(guò)臨床試驗(yàn)探索安全的鎮(zhèn)痛劑量。平原地區(qū)應(yīng)用氫嗎啡酮的劑量可達(dá)到0.25 mg/kg［11］，而高原地區(qū)人群的用藥相關(guān)研究較少。甘南藏族自治州人民醫(yī)院的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高原地區(qū)婦科患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵無(wú)法耐受0.25 mg/kg的劑量，達(dá)到該劑量會(huì)增加患者惡心嘔吐、呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，提示高原地區(qū)患者的氫嗎啡酮用量值得進(jìn)一步探討。

有研究報(bào)道右旋美托咪啶聯(lián)合氫嗎啡酮用于術(shù)后PCIA可以降低后者25%的使用劑量［12］。已有研究發(fā)現(xiàn)［13］，右旋美托咪啶2μg/kg聯(lián)合氫嗎啡酮0.1 mg/kg用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好，但該研究?jī)H與右旋美托咪啶2μg/kg+嗎啡0.5 mg/kg進(jìn)行了對(duì)照，并沒(méi)有對(duì)氫嗎啡酮的其他劑量進(jìn)行對(duì)比。本研究應(yīng)用右旋美托咪啶聯(lián)合舒芬太尼作為對(duì)照，研究右旋美托咪啶聯(lián)合不同劑量氫嗎啡酮用于PCIA的效果和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，氫嗎啡酮0.05 mg/kg和氫嗎啡酮0.1 mg/kg對(duì)高原地區(qū)婦科開(kāi)腹手術(shù)后靜息痛和運(yùn)動(dòng)痛的鎮(zhèn)痛效果均較好，而氫嗎啡酮0.03 mg/kg的鎮(zhèn)痛效果不佳。氫嗎啡酮0.05和0.1 mg/kg組自控鎮(zhèn)痛次數(shù)無(wú)明顯差異，而氫嗎啡酮0.03 mg/kg組自控鎮(zhèn)痛次數(shù)明顯多于其他組，而且只有該組需要補(bǔ)充鎮(zhèn)痛治療，說(shuō)明氫嗎啡酮0.03 mg/kg的鎮(zhèn)痛效果不好。本研究顯示除氫嗎啡酮0.1 mg/kg組，其他各組嘔吐發(fā)生率均較低。各組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制、皮膚瘙癢及排尿困難等不良反應(yīng)，表明聯(lián)合右旋美托咪啶后，在達(dá)到有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)，可明顯減少阿片類藥物造成的不良反應(yīng)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［12］。本研究提示高原地區(qū)婦科開(kāi)腹術(shù)后應(yīng)用右旋美托咪啶聯(lián)合氫嗎啡酮靜脈鎮(zhèn)痛的有效安全劑量較平原地區(qū)人群低，分析其原因可能與高原人群長(zhǎng)期處于低氧環(huán)境，對(duì)靜脈麻醉藥的敏感性增高，而且藥物在體內(nèi)代謝延遲導(dǎo)致耐受性較低有關(guān)［14］。

綜上所述，右旋美托咪啶聯(lián)合氫嗎啡酮在高原地區(qū)婦科開(kāi)腹手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好，推薦PCIA方案為右旋美托咪啶2μg/kg+氫嗎啡酮0.05 mg/kg。該方案可以有效緩解高原地區(qū)婦科患者開(kāi)腹手術(shù)后的疼痛，且能減少阿片類藥物的不良反應(yīng)。目前右旋美托咪啶聯(lián)合氫嗎啡酮用于術(shù)后PCIA的研究較少，尚無(wú)確切的推薦用藥劑量，高原地區(qū)人群的用藥方案也缺乏臨床研究和經(jīng)驗(yàn)。本研究將為優(yōu)化高原地區(qū)患者術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛方案提供借鑒。