極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血相關(guān)因素分析

趙穎，田秀英，張婉嫻

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，早產(chǎn)兒的存活率不斷提高。對(duì)于胎齡≤32周早產(chǎn)兒的治療難點(diǎn)已逐漸從提高生存率向提高生存質(zhì)量方向轉(zhuǎn)變。腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）是早產(chǎn)兒最常見的腦損傷類型之一，直接影響早產(chǎn)兒的存活和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量［1］。早期干預(yù)早產(chǎn)兒IVH有助于提高其存活率及生存質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)對(duì)極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒IVH相關(guān)因素的研究報(bào)道較少且多為單因素分析。本研究以天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，分析IVH發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)該類患兒盡早采取干預(yù)措施，從而提高患兒存活率及生存質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年7月—2019年7月在我院NICU治療的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒421例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）生后24 h內(nèi)入院。（2）胎齡≤32周。（3）體質(zhì)量≤1 500 g。（4）生后72 h內(nèi)進(jìn)行頭顱超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臟器結(jié)構(gòu)畸形。（2）患先天性代謝性疾病。（3）染色體異常。（4）生后72 h內(nèi)死亡或出院。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫理號(hào)：2020KY048）。

1.2 研究方法 收集早產(chǎn)兒及母親臨床相關(guān)資料，包括胎齡（分為≤28周、28+1～30周和30+1～32周），性別，體質(zhì)量，分娩方式（順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)），其母有無(wú)妊娠合并癥，產(chǎn)后情況。妊娠合并癥包括妊娠期高血壓、甲狀腺功能異常、合并糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎和產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素情況。產(chǎn)后情況包括早產(chǎn)兒是否存在5 min Apgar評(píng)分≤7分、生后72 h內(nèi)行頭顱超聲檢查時(shí)早產(chǎn)兒是否存在敗血癥、出血性疾病、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）以及是否使用有創(chuàng)機(jī)械通氣等。

1.3 分組 根據(jù)病例有無(wú)IVH及IVH程度分組。IVH的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照Papile標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)：Ⅰ級(jí)指單純室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血，Ⅱ級(jí)指生發(fā)基質(zhì)腦室內(nèi)出血不伴腦室擴(kuò)張，Ⅲ級(jí)指明顯腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)張，Ⅳ級(jí)指腦室內(nèi)出血、腦室擴(kuò)張同時(shí)伴腦實(shí)質(zhì)受累；Ⅰ、Ⅱ級(jí)為輕度IVH，Ⅲ、Ⅳ級(jí)為重度IVH［2］。

出生胎齡為結(jié)合其母妊娠首次超聲、產(chǎn)科檢查、其母病史評(píng)估及新生兒胎齡評(píng)估的適宜胎齡。如產(chǎn)科胎齡與新生兒評(píng)估胎齡相差2周以上，以新生兒評(píng)估胎齡為準(zhǔn)。針對(duì)胎齡≥28周的新生兒胎齡評(píng)估應(yīng)用我國(guó)新生兒簡(jiǎn)易胎齡評(píng)估表；＜28周新生兒胎齡評(píng)估使用New Ballard評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。將組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入二分類Logistic回歸分析IVH的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒分組情況 421例極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒胎齡23+2～32周，平均（29.20±1.57）周。根據(jù)72 h頭顱超聲結(jié)果將患兒分為IVH組（n=86）和非IVH組（n=335）。此外，為探索影響IVH嚴(yán)重程度的因素，將421例IVH早產(chǎn)兒分為重度IVH組（Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH，n=19）和非重度IVH組（包括無(wú)IVH患兒及Ⅰ～Ⅱ級(jí)IVH，n=402）。

2.2 影響極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒IVH的因素分析 421例早產(chǎn)兒中，IVH發(fā)生率為20.4%。見表1。IVH組胎齡≤28周者IVH比例更高，非IVH組28+1周者比例更高。除胎齡外，IVH組、非IVH組間出生體質(zhì)量、分娩方式、妊娠合并高血壓、生后5 min Apgar評(píng)分、患兒敗血癥和有創(chuàng)機(jī)械通氣治療比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而性別、孕期合并甲狀腺功能異常、妊娠合并糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、患兒出血性疾病和PDA等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Tab.1 Comparison of the incidence of IVH related factors in very low birth weight premature infants between IVH group and non IVH group表1 IVH組和非IVH組極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒IVH相關(guān)因素的發(fā)生率比較 ［例（%）］

以胎齡（≤28周=1，28+1～30周=2，30+1～32周=3；設(shè)置啞變量，以30+1～32周為參照水平）、體質(zhì)量（≤1 000 g=0，＞1 000 g=1）、分娩方式（剖宮產(chǎn)=0，順產(chǎn)=1）、妊娠合并高血壓（無(wú)=0，有=1），5 min Apgar評(píng)分≤7分（否=0，是=1）、患兒敗血癥（無(wú)=0，有=1）、機(jī)械通氣（無(wú)=0，有=1）為自變量，以極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒IVH是否發(fā)生為因變量（未發(fā)生IVH=0，發(fā)生IVH=1），進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，順產(chǎn)及生后5 min Apgar評(píng)分≤7分是IVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

Tab.2 Analysis of influencing factors of intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants表2 極低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生IVH的影響因素分析

2.3 極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒發(fā)生重度IVH的影響因素分析 對(duì)發(fā)生重度IVH的影響因素分析發(fā)現(xiàn)，重度IVH組胎齡≤28周、體質(zhì)量≤1 000 g、生后5 min Apgar評(píng)分≤7分、患兒敗血癥的比例較高；母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素的比例較低。而重度IVH組與非重度IVH組在性別、順產(chǎn)、妊娠合并高血壓、母甲狀腺功能異常、糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、患兒出血性疾病、PDA及生后有創(chuàng)機(jī)械通氣治療史等因素的比例無(wú)明顯差異。見表3。

3 討論

醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使得最小存活胎齡不斷降低，但早產(chǎn)兒尤其是胎齡≤32周的早產(chǎn)兒的救治及生存質(zhì)量仍是新生兒科醫(yī)生面臨的難題［3］。本研究以421例極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，通過出生后72 h頭顱超聲觀察IVH及其嚴(yán)重程度，探索影響患兒IVH及其嚴(yán)重程度的因素，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病盡早采取干預(yù)措施，提高存活率及生存質(zhì)量。

3.1 窒息缺氧對(duì)IVH的影響 窒息缺氧導(dǎo)致低Apgar評(píng)分為目前公認(rèn)的IVH危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究均證實(shí)此結(jié)論［4-7］。本研究結(jié)果與其一致。其發(fā)生機(jī)制可能與早產(chǎn)兒腦室周圍室管膜下和小腦腦膜下顆粒層的胚胎生發(fā)基質(zhì)發(fā)育不成熟，生發(fā)基質(zhì)中薄壁毛細(xì)血管周圍缺乏支持組織，在缺氧的條件下未成熟的血管壁發(fā)生自發(fā)性破裂及壓力性破裂從而導(dǎo)致出血有關(guān)，而早產(chǎn)兒腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)不成熟增加了窒息缺氧時(shí)全身性低血壓引起腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致生發(fā)基質(zhì)脆弱、血管受損的風(fēng)險(xiǎn)更大［8］。如能提高產(chǎn)時(shí)復(fù)蘇水平、減少產(chǎn)時(shí)窒息的發(fā)生，則可降低IVH的發(fā)生率，從而提高早產(chǎn)兒的生存率及生存質(zhì)量。

Tab.3 Comparison of the incidence of IVH related factors in very low birth weight premature infants between severe and non severe IVH groups表3 重度和非重度IVH組極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒IVH相關(guān)因素發(fā)生率比較 ［例（%）］

3.2 分娩方式對(duì)IVH的影響 在經(jīng)陰道分娩過程中血管壓力急劇變化，而早產(chǎn)兒腦生發(fā)基質(zhì)發(fā)育尚未成熟，毛細(xì)血管可能破裂，從而造成IVH的發(fā)生率增高。Gamaleldin等［9］研究顯示經(jīng)陰道分娩組極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的IVH發(fā)生率高于剖宮產(chǎn)組（16.2%vs.6.8%）。Humberg等［10］研究也顯示胎齡＜30周的早產(chǎn)兒經(jīng)陰道分娩會(huì)導(dǎo)致IVH風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（OR=1.725，95%CI：1.325～2.202，P＜0.001）。本研究中IVH組經(jīng)陰道分娩的比例高于非IVH組（68.6%vs.44.8%），與以上研究結(jié)論相一致。這提示臨床應(yīng)盡可能放寬小胎齡早產(chǎn)兒的剖宮產(chǎn)指征，以減少IVH的發(fā)生。

3.3 胎齡和體質(zhì)量對(duì)IVH的影響 早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，易出現(xiàn)呼吸和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致腦血流的波動(dòng)，加之靜脈循環(huán)及室管膜下生發(fā)基質(zhì)發(fā)育尚不完善，毛細(xì)血管組織豐富、結(jié)構(gòu)疏松，易出現(xiàn)IVH，直接影響早產(chǎn)兒的存活率及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量［1］。早產(chǎn)兒胎齡及體質(zhì)量越小，IVH發(fā)生率越高，出血程度越重。Wilson-Costello等［11-12］發(fā)現(xiàn)極低出生體質(zhì)量?jī)海ǎ? 500 g）IVH的發(fā)生率自20世紀(jì)80年代后一直在20%左右，而體質(zhì)量為500～750 g的早產(chǎn)兒IVH發(fā)生率甚至可高達(dá)45%。本研究顯示，IVH組胎齡≤28周、體質(zhì)量≤1 000 g的比例高于非IVH組，與以上結(jié)果一致。

3.4 機(jī)械通氣對(duì)IVH的影響 國(guó)外多項(xiàng)研究顯示機(jī)械通氣與IVH的發(fā)生率相關(guān)。Egwu等［13］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻呼氣末正壓通氣是IVH的危險(xiǎn)因素。而Aly等［14］研究則表明有創(chuàng)機(jī)械通氣是IVH的危險(xiǎn)因素，選用經(jīng)鼻呼氣末正壓通氣措施后IVH發(fā)生率降低。Sauer等［15］研究表明氣管插管次數(shù)增加與重度IVH的發(fā)生率增加有關(guān)。本研究中IVH組有創(chuàng)機(jī)械通氣的比例高于非IVH組，但因呼吸支持患兒多存在缺氧情況，因此是呼吸支持本身為IVH的危險(xiǎn)因素還是由于缺氧導(dǎo)致仍需進(jìn)一步研究。盡管本研究顯示IVH組有創(chuàng)機(jī)械通氣的比例升高，但多因素Logistic分析未發(fā)現(xiàn)其是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與樣本量小有關(guān)。

3.5 重度IVH的影響因素 近期研究表明，輕度IVH并不會(huì)造成遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，但重度IVH卻嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，甚至導(dǎo)致其死亡［16］。因此，本研究在對(duì)重度IVH影響因素的分析時(shí)將未發(fā)生IVH及輕度IVH合并為一組，而重度IVH單獨(dú)作為一組。此分組方法參考了中國(guó)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作性質(zhì)量改進(jìn)研究協(xié)作組發(fā)表的多中心研究［17］。Bolisetty等［18］研究顯示，重度IVH的嬰兒發(fā)育遲緩（17.5%vs.3.4%）、腦癱（30%vs.6.5%）、耳聾（8.6%vs.2.3%）發(fā)生率均高于非重度IVH組。如能對(duì)重度IVH進(jìn)行早期預(yù)測(cè)、早診斷、早治療，則可以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生，從而提高早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量及存活率。目前針對(duì)重度IVH的影響因素研究仍尚未完善，可能的影響因素有胎齡、出生體質(zhì)量、窒息缺氧、感染、凝血功能異常、機(jī)械通氣等［19］。糖皮質(zhì)激素作為促進(jìn)胎兒肺成熟的藥物，廣泛應(yīng)用于預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素可以降低早產(chǎn)兒IVH的發(fā)生率［16，20-22］。其原因可能與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒血管收縮，減輕胎兒在高碳酸血癥情況下的血管擴(kuò)張有關(guān)，而血管擴(kuò)張正是造成IVH的原因之一［20］。本研究顯示，重度IVH組產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素的比例明顯低于非重度IVH組，提示在臨床中對(duì)≤32周的高度可能出現(xiàn)早產(chǎn)的患兒在產(chǎn)前予以糖皮質(zhì)激素可降低其重度IVH的發(fā)生率，提高其生存率及生存質(zhì)量。

本研究通過對(duì)421例胎齡≤32周的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒頭顱超聲及臨床情況的分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩、窒息缺氧是造成IVH的危險(xiǎn)因素；重度IVH的發(fā)生因素可能與胎齡較小、體質(zhì)量≤1 000 g、窒息缺氧、感染及產(chǎn)前未予以糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。如能對(duì)這些因素加以關(guān)注，則有助于提高小胎齡早產(chǎn)兒的存活率及生存質(zhì)量。但是，本研究?jī)H為單中心研究，且重度IVH病例較少，可能導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚。在今后的工作中需進(jìn)一步進(jìn)行多中心及更大樣本量的相關(guān)研究，以期得到更全面的結(jié)果。