TG/HDL-C、TyG指數(shù)對(duì)T2DM患者高尿酸血癥的預(yù)測(cè)價(jià)值

楊曦，柳怡瑩，萬沁

高尿酸血癥（HUA）是指由于嘌呤代謝紊亂而導(dǎo)致血尿酸（SUA）升高的一種代謝性疾病，其發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域所面臨的巨大挑戰(zhàn)［1］。胰島素抵抗通過誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，影響脂代謝，引起腎損害及減少腎尿酸排泄等，在HUA的形成發(fā)展中起了重要的作用。三酰甘油高密度脂蛋白膽固醇比值（TG/HDL-C）與三酰甘油葡萄糖乘積指數(shù)（TyG）作為新的胰島素抵抗的替代預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)測(cè)能力較穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）更好［2］。其不僅可影響2型糖尿?。═2DM）及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，高水平的TG/HDL-C、TyG指數(shù)還與HUA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［3-4］。然而，目前TG/HDL-C、TyG指數(shù)與T2DM伴HUA關(guān)系的研究報(bào)道甚少。本研究旨在分析TG/HDL-C、TyG指數(shù)與T2DM合并HUA的相關(guān)性及其對(duì)HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值，并探討兩者及SUA對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的影響，以期為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年7月—2019年9月就診于我院內(nèi)分泌科的T2DM患者668例，男356例，女312例，年齡20～75歲，平均（57.5±10.4）歲。根據(jù)SUA水平將研究對(duì)象分為HUA組（183例）和非高尿酸血癥（NUA）組（485例）。所有患者均符合美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2014年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。高尿酸血癥符合《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，即正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平女性＞360μmol/L，男性＞420μmol/L。糖尿病相關(guān)并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病白蛋白尿（UACR）診斷符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南（2019版）》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的診斷符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期發(fā)生過由感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、應(yīng)激等引起的糖尿病急性并發(fā)癥或急性代謝紊亂的患者。（2）嚴(yán)重心肝腎功能障礙的患者，如主動(dòng)脈夾層、縮窄性心包炎或肥厚型心肌病、心力衰竭、急性冠脈綜合征、急性肝衰竭、肝硬化、肝癌及慢性腎病4期以上。（3）近3個(gè)月使用影響尿酸代謝、降血脂藥物的患者。（4）曾有痛風(fēng)史未行規(guī)范治療的患者。（5）有惡性腫瘤史的患者。（6）精神障礙、意識(shí)不清、昏迷的患者。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集（1）問卷調(diào)查：調(diào)查內(nèi)容包括基本信息、一般生活習(xí)慣、疾病史、吸煙史（吸煙＞1支/d，持續(xù)時(shí)間＞1年）、飲酒史（近3個(gè)月內(nèi)飲酒量≥50 g/月）、胰島素使用史、降壓藥物使用史。（2）體格檢查：測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍（WC）、臀圍，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。（3）生化指標(biāo)：檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、SUA、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿白蛋白/肌酐比（UACR）。所有研究對(duì)象入院后接受清淡飲食，夜間至少禁食8 h，于次日清晨空腹抽靜脈血5 mL，分離血清，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG；高效液相色譜法測(cè)定HbA1c；全自動(dòng)生化分析儀（日立，7600）檢測(cè)SUA、血脂、腎功能、肝功能水平。留取清晨第1次中段尿液，采用免疫比濁法檢測(cè)UACR；采用Viking Questl肌電圖誘發(fā)電位儀進(jìn)行DPN的測(cè)定，檢測(cè)同側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)、腓總神經(jīng)感覺運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)；由專業(yè)人員在暗室條件下，采用尼康免散瞳眼底相機(jī)以45°對(duì)雙眼進(jìn)行眼底照相檢查。計(jì)算TG/HDL-C=TG（mmol/L）/HDL-C（mmol/L）；TyG指數(shù)=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］，其中TG（1 mg/dL=0.011 mmol/L），F(xiàn)PG（1 mg/dL=0.056 mmol/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析T2DM患者發(fā)生HUA及其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析TG/HDL-C、TyG指數(shù)對(duì)T2DM伴發(fā)HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組間一般資料及臨床指標(biāo)的比較 HUA組患者體質(zhì)量、BMI、WC、臀圍、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、TG、SUA、BUN、SCr、UACR、ALT、AST、γ-GGT、TyG指數(shù)、TG/HDL-C、高血壓史比例、降壓藥使用史比例均高于NUA組，HDL-C低于NUA組（均P＜0.05）；而2組間性別、年齡、糖尿病病程、身高、TC、LDL-C、ALP、FPG、HbA1c及吸煙史、飲酒史、胰島素使用史比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。668例患者中合并糖尿病并發(fā)癥565例（84.58%），其中糖尿病白蛋白尿230例（34.43%），糖尿病周圍神經(jīng)病變282例（42.22%），糖尿病視網(wǎng)膜病變53例（7.93%）。

Tab.1 Comparison of basic information and biochemical indices between the two groups of patients表1 2組患者的基本信息及生化指標(biāo)的比較

2.2 HUA的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生HUA（是＝1，否＝0）為因變量，以TG/HDL-C（四分位數(shù)Q1、Q2、Q3、Q4）、TyG指數(shù)（四分位數(shù)q1、q2、q3、q4）為自變量納入回歸分析，未校正變量，結(jié)果顯示，Q3、Q4組發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)分別是Q1組的2.641、4.057倍，Q2組與Q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；q3、q4組發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)分別是q1組的2.072、2.491倍，q2組與q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正性別（男=1，女=0）及連續(xù)變量年齡、SBP、DBP、體質(zhì)量、BMI、WC、臀圍后，Q3、Q4組發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)分別是Q1分組的2.150、3.318倍，Q2組與Q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；q3、q4組發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)分別是q1組的1.763、2.045倍，q2組與q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步校正高血壓史（是=1，否=0）、吸煙史（是=1，否=0）、飲酒史（是=1，否=0）及連續(xù)變量TG、TC、HDL-C后，Q3、Q4組發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)分別是Q1組的2.058、2.941倍，Q2組與Q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；q1、q2、q3、q4組間發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2、3。

2.3 TG/HDL-C、TyG指數(shù)對(duì)T2DM合并HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線顯示，TG/HDL-C曲線下面積為0.651（95%CI：0.604～0.697），TyG指數(shù)曲線下面積0.617（95%CI：0.570～0.665）。TG/HDL-C最佳截?cái)嘀禐?.735，敏感度為67.2%，特異度為57.9%，陽性預(yù)測(cè)值為73.8%，陰性預(yù)測(cè)值為59.8%，約登指數(shù)為0.251；TyG指數(shù)最佳截?cái)嘀禐?.047，敏感度為70.0%，特異度為53.0%，陽性預(yù)測(cè)值為72.5%，陰性預(yù)測(cè)值為67.4%，約登指數(shù)為0.229。見圖1。

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of TG/HDL-C on HUA in T2DMpatients表2 TG/HDL-C對(duì)T2DM患者發(fā)生HUA的多因素Logistic回歸分析

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of TyG index on HUA in T2DMpatients表3 TyG指數(shù)對(duì)T2DM患者發(fā)生HUA的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 ROC curve of TG/HDL-C ratio and TyG index for predicting HUA in patients with T2DM圖1 TG/HDL-C、TyG指數(shù)預(yù)測(cè)2型糖尿病患者并發(fā)HUA的ROC曲線

2.4 TG/HDL-C、TyG指數(shù)、SUA與糖尿病并發(fā)癥的Logistic回歸分析 將TG/HDL-C四分位數(shù)分組、TyG指數(shù)四分位數(shù)分組、連續(xù)變量SUA分別為自變量納入多因素Logistic回歸分析，分別分析發(fā)生糖尿病白蛋白尿、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變（因變量賦值：是=1，否=0）的影響因素，結(jié)果顯示，Q3、Q4組糖尿病白蛋白尿的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于Q1組，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于Q1組，Q2與Q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；未發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C與糖尿病視網(wǎng)膜病變存在關(guān)聯(lián)性（P＞0.05）。q4組糖尿病白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于q1組，q2、q3與q1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高TyG指數(shù)、SUA是發(fā)生糖尿病白蛋白尿的危險(xiǎn)因素，兩者均與糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病周圍神經(jīng)病變無關(guān)聯(lián)（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Logistic regression analysis of TG/HDL-C,TyG index,serum uric acid and diabetic complications表4 TG/HDL-C、TyG指數(shù)、SUA與糖尿病并發(fā)癥的Logistic回歸分析

3 討論

HUA已被證明與肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高血壓病及心血管疾病等密切相關(guān)，是多種疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。T2DM患者受胰島素抵抗的影響，腎排泄尿酸減少或合并腎損害可導(dǎo)致SUA升高，升高的SUA誘發(fā)內(nèi)皮炎癥及動(dòng)脈損傷，抑制一氧化氮（NO）釋放，引起內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致T2DM發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［7-8］。Lin等［9］研究發(fā)現(xiàn)，TG/HDL-C與胰島素抵抗和糖尿病的相關(guān)性高于其他脂代謝指標(biāo)。TyG指數(shù)于2008年由Simental-Mendía等［10］提出，其與胰島素抵抗檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)［11］相比具有良好的敏感度和特異度，兩者均與胰島素抵抗密切相關(guān)，而胰島素抵抗在HUA的進(jìn)展過程中具有重要作用。

本研究中T2DM合并HUA患者TG/HDL-C、TyG指數(shù)均較NUA組明顯升高。TG/HDL-C、TyG指數(shù)高四分位數(shù)分組發(fā)生HUA的風(fēng)險(xiǎn)均較低四分位數(shù)分組高。在對(duì)中國東部地區(qū)接受常規(guī)體檢的受試者調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，TG/HDL-C、TyG指數(shù)與中國人群HUA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［12］，這與本研究結(jié)果一致。其機(jī)制可能為：（1）高水平的TG降解成游離脂肪酸（FFA），運(yùn)送至其他組織，加快腺苷三磷酸（ATP）分解，同時(shí)脂代謝異常損傷腎臟，減少腎血流量，使尿酸鹽排泄減少，SUA水平升高［13］。（2）升高的SUA水平降低3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）活性，導(dǎo)致糖酵解受到抑制，使大量3-磷酸甘油醛積聚，從而促進(jìn)其異構(gòu)化或?qū)⒍u基磷酸丙酮轉(zhuǎn)化為甘油，又使TG合成增加。（3）胰島素抵抗通過降低脂蛋白脂酶活性及減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生而影響脂質(zhì)代謝［14］。

然而，TyG指數(shù)與HUA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)并不如TG/HDL-C強(qiáng)。究其原因可能是FPG與SUA水平之間存在倒U型關(guān)系，高胰島素血癥可通過增加SUA的產(chǎn)生和（或）減少其排泄來升高SUA水平［15］。然而，當(dāng)FPG升高到一定閾值時(shí)，升高的尿葡萄糖水平會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制SUA的再吸收，增加SUA的排泄。本研究結(jié)果顯示，TG/HDL-C對(duì)T2DM發(fā)生HUA的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于TyG指數(shù)，其原因可能是TG/HDL-C納入了反映內(nèi)臟脂肪變化相關(guān)的代謝性指標(biāo)TG及HDL-C，更能反映人體胰島素抵抗及內(nèi)臟脂肪功能、脂質(zhì)蓄積程度，從而能更好地預(yù)測(cè)HUA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，高TG/HDL-C、TyG指數(shù)、SUA是T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的危險(xiǎn)因素。三者主要通過胰島素抵抗在白蛋白尿的生成和代謝中起作用。有研究報(bào)道，TG/HDL-C與T2DM患者微量白蛋白尿發(fā)生存在相關(guān)性，可早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟損害［16］。朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)等［17］研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與UACR呈正相關(guān)。高TG/HDL-C比值與高TyG指數(shù)表明機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，可抑制胰島素信號(hào)通路，誘導(dǎo)脂肪組織炎癥反應(yīng)，激活和釋放促炎因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致白蛋白尿發(fā)生［18］。在中國T2DM患者中，高水平的SUA與白蛋白尿和腎功能損傷顯著相關(guān)，過量的尿酸通過抑制NO合酶，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等，直接或間接造成腎臟損害［19］。本研究發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C是糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)因素，但據(jù)報(bào)道T2DM患者的脂代謝異常會(huì)增加血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)匱乏，神經(jīng)元缺血壞死，周圍神經(jīng)病變的發(fā)生［20］?？紤]本研究例數(shù)較少，大部分患者有明確的血脂異常，其對(duì)血脂的控制情況仍不明，故不能準(zhǔn)確地反映血脂水平。

綜上所述，TG/HDL-C、TyG指數(shù)是T2DM發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素，兩者均對(duì)HUA的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為HUA簡(jiǎn)單有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。