氯氟醚菌唑的專利概況

葛瀚麟，謝 勇

(1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京，100160；2.海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，青島，266109)

氯氟醚菌唑(mefentrifluconazole)為巴斯夫開發(fā)的新型三唑類殺菌劑，開發(fā)代號(hào)BAS 750F，商品名Revysol，化學(xué)名為(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-鄰甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；CAS登錄號(hào)為1417782-03-6；分子式為C18H15ClF3N3O2；結(jié)構(gòu)式如圖1所示[1]。

圖1 氯氟醚菌唑結(jié)構(gòu)式

氯氟醚菌唑作為一個(gè)10余年來(lái)首個(gè)出現(xiàn)的異丙醇三唑類殺菌劑，是巴斯夫具有劃時(shí)代意義的新產(chǎn)品。該殺菌劑屬于甾醇生物合成中的C14-脫甲基化抑制劑，具有廣譜、高效、內(nèi)吸、鏟除和保護(hù)等作用，尤其對(duì)多種較難防治的真菌病害具有出色的生物活性，適用于玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物，青椒、葡萄等經(jīng)濟(jì)作物以及特種作物等60多種作物，并將應(yīng)用于草坪和觀賞植物等。氯氟醚菌唑既可葉面噴霧，也能用于種子處理。相對(duì)于其他唑類殺菌劑，其不但生物活性更高，且環(huán)境特性好，對(duì)哺乳動(dòng)物、蜜蜂等毒性較低，安全性高。巴斯夫已先后向韓國(guó)、巴西、美國(guó)、加拿大、歐盟和墨西哥等50個(gè)國(guó)家及地區(qū)的相關(guān)機(jī)構(gòu)遞交了氯氟醚菌唑的登記資料，2020年1月在中國(guó)獲得正式登記[2]。首批獲得登記的產(chǎn)品包含97%氯氟醚菌唑原藥(PD20190255)、400 g/L氯氟醚菌唑懸浮劑(PD 20190263)、400 g/L氯氟醚菌唑·吡唑醚菌酯懸浮劑(PD20190264)、240 g/L氯氟醚菌唑·吡唑醚菌酯乳油(PD20190265)。

截止2021年3月，共有37家企業(yè)或個(gè)人就氯氟醚菌唑申請(qǐng)了140余件專利，申請(qǐng)量排前列的有巴斯夫、日本住友化學(xué)株式會(huì)社、拜耳、先正達(dá)和日本化藥株式會(huì)社(表1)。巴斯夫自2011年起一直圍繞氯氟醚菌唑這個(gè)“明星產(chǎn)品”進(jìn)行專利布局，共申請(qǐng)了50件專利，涉及化合物專利、組合物專利、制備專利、晶型專利、用途專利、施藥方法專利等。因此，筆者希望通過(guò)分析巴斯夫?qū)υ摦a(chǎn)品的專利布局策略，為國(guó)內(nèi)企業(yè)提供一定的啟示。

表1 氯氟醚菌唑?qū)＠饕暾?qǐng)人分布

1 化合物專利

巴斯夫于2011年7月12日在WO2013/007767A1中請(qǐng)求保護(hù)通式化合物(圖2)，并在權(quán)利要求5中明確請(qǐng)求保護(hù)化合物I-2 (即氯氟醚菌唑)，說(shuō)明書中數(shù)據(jù)表明，該化合物在150 mg/L時(shí)，對(duì)番茄早疫病、青椒灰霉病、小麥褐銹病、大豆銹病、小麥葉斑病的防效都在90%以上；在16 mg/L時(shí)，對(duì)水稻稻瘟病、小麥葉斑病、番茄早疫病、葡萄灰霉病等具有非常好的預(yù)防效果。采用微量滴定板試驗(yàn)表明，化合物在31 mg/L時(shí)，對(duì)葡萄灰霉病、水稻稻瘟病病菌的抑制率為100%；8 mg/L時(shí)，對(duì)小麥葉斑病的抑制率為100%[3]。該專利共有34件同族專利申請(qǐng)，在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)、巴西、歐盟等國(guó)家及地區(qū)已獲授權(quán)。該化合物專利為氯氟醚菌唑的核心專利，其特點(diǎn)是技術(shù)含量高。雖然該專利申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)的權(quán)利要求概括了非常大的結(jié)構(gòu)通式，但由于三唑類化合物作為常見的殺菌劑種類，現(xiàn)存專利的覆蓋面廣，在進(jìn)入中國(guó)時(shí)僅授權(quán)了包括氯氟醚菌唑在內(nèi)的幾個(gè)具體的化合物專利，氯氟醚菌唑?qū)τ诎退狗蚬緛?lái)講是非常重要的化合物專利。

圖2 專利WO2013/007767A1中請(qǐng)求保護(hù)的通式化合物

2 制備專利

巴斯夫在化合物專利WO2013/007767A1中披露了氯氟醚菌唑的3種合成途徑，合成路線如圖3所示。

圖3 氯氟醚菌唑的合成路線圖

結(jié)合巴斯夫氯氟醚菌唑中國(guó)專利技術(shù)脈絡(luò)圖(圖4)可知，在完成化合物專利申請(qǐng)后，巴斯夫又相繼提交了適合工業(yè)化生產(chǎn)的氯氟醚菌唑及中間體的制備方法和晶型專利申請(qǐng)，包括WO2014/108286A1、WO2015/091045A1、WO2016/005211A1、WO2017/102905A1、WO2018/229027A1[4-8]。其中，WO2014/108286A1請(qǐng)求保護(hù)關(guān)鍵中間體3、中間體6和氯氟醚菌唑的晶型。WO2015/091045A1公開了關(guān)鍵中間體3的制備方法及其作為制備氯氟醚菌唑中間體的用途。WO2016/005211A1公開了在水溶液中，氫氧化鉀存在下使用甲硫醚和硫酸二甲酯形成三甲基锍甲基硫酸鹽，并使用該試劑由中間體3制備中間體6的方法；以及使用中間體6與1H-1,2,4-三唑和堿反應(yīng)制備氯氟醚菌唑的用途和氯氟醚菌唑的重結(jié)晶方法。WO2017/102905A1公開了由路線2使用中間體6制備高純度氯氟醚菌唑的方法，可有效減少異構(gòu)體2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇，提高氯氟醚菌唑的收率。WO2018/229027A1公開了使用鑭系元素鹽制備中間體10的方法及其作為制備氯氟醚菌唑的中間體的用途(圖5)。

圖4 巴斯夫氯氟醚菌唑中國(guó)專利技術(shù)脈絡(luò)圖

圖5 專利WO2018/229027A1中披露的氯氟醚菌唑合成途徑

3 組合物專利

組合物專利通常被認(rèn)為屬于外圍專利，但是在后續(xù)的市場(chǎng)應(yīng)用價(jià)值、專利授權(quán)后的侵權(quán)賠償?shù)确矫?，某些開放式撰寫方式的組合物權(quán)利要求的重要性并不亞于一些化合物專利，尤其隨著抗性產(chǎn)品的增多，復(fù)配組合物專利對(duì)市場(chǎng)保護(hù)具有重要價(jià)值。巴斯夫圍繞氯氟醚菌唑先后申請(qǐng)了22件組合物專利[8-29]。

表2 氯氟醚菌唑組合物專利情況

4 小 結(jié)

通過(guò)對(duì)氯氟醚菌唑相關(guān)專利的主要申請(qǐng)人統(tǒng)計(jì)、巴斯夫公司對(duì)氯氟醚菌唑的研發(fā)過(guò)程和專利布局解析可知，氯氟醚菌唑是一種非常重要的殺菌劑，預(yù)期在上市后會(huì)有非常出色的表現(xiàn)。巴斯夫?qū)β确丫蜻M(jìn)行了非常深入的研究，盡管化合物專利申請(qǐng)最早，但巴斯夫通過(guò)提交分案和請(qǐng)求在先申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)等手段，確保了其后提交的組合物專利、制備方法專利、晶型的專利能夠有機(jī)會(huì)獲得授權(quán)，其核心專利中請(qǐng)求保護(hù)的化合物范圍較寬泛也為后續(xù)的申請(qǐng)?zhí)峁┝藦?qiáng)有力的保障。此外，化合物、組合物、制備方法、晶型、制劑形式、用途等專利形成完美的專利鏈條也為巴斯夫爭(zhēng)取氯氟醚菌唑的市場(chǎng)占有率和商業(yè)利益最大化提供了強(qiáng)有力的保障，同時(shí)，還能盡可能地延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期。

通過(guò)以上分析，至少可以給企業(yè)提供如下啟示：

⑴ 對(duì)一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行深入和多方位的研究，尋找到有價(jià)值的核心技術(shù)，并通過(guò)專利申請(qǐng)進(jìn)行合理的保護(hù)可有效延長(zhǎng)產(chǎn)品保護(hù)期。如圖4所示，由巴斯夫?qū)β确丫蛑袊?guó)專利申請(qǐng)時(shí)間可知，2012年申請(qǐng)了化合物專利，2013-2018年陸續(xù)申請(qǐng)了制備方法、晶型與關(guān)鍵中間體制備專利，并開始部分組合物專利的申請(qǐng)。通過(guò)制備方法專利有效增加了制備的技術(shù)壁壘。

⑵ 組合物專利是重點(diǎn)。以氯氟醚菌唑?yàn)槔?，巴斯夫中?guó)登記的農(nóng)藥產(chǎn)品不僅包括氯氟醚菌唑原藥和制劑，還包括復(fù)配產(chǎn)品：氯氟醚菌唑·吡唑醚菌酯，同時(shí)也申請(qǐng)了專利EP3054014A2，申請(qǐng)日為2016年5月10日。通過(guò)復(fù)配制劑延長(zhǎng)了氯氟醚菌唑的專利有效期。同時(shí)，組合物專利也是競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。日本住友化學(xué)株式會(huì)社、拜耳、先正達(dá)和日本化藥株式會(huì)社等國(guó)外企業(yè)，廣東省農(nóng)科院植物保護(hù)研究所、江西正邦作物保護(hù)有限公司、深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司、燕化永樂(樂亭)生物科技有限公司、山東康喬生物科技有限公司等國(guó)內(nèi)企業(yè)，均對(duì)氯氟醚菌唑組合物進(jìn)行了研發(fā)投入并申請(qǐng)了相關(guān)專利，圍繞各公司現(xiàn)有的產(chǎn)品進(jìn)行了復(fù)配，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。

因此，中國(guó)新藥創(chuàng)制企業(yè)可以借鑒氯氟醚菌唑的專利布局策略，結(jié)合公司研發(fā)水平和市場(chǎng)情況，對(duì)創(chuàng)新成果進(jìn)行合適的專利布局。