艾拉莫德治療中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察

徐亦文 陶伊麗 張 華 戴生明

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(axial spondyloarthritis，axSpA)是一組主要侵犯中軸關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，以腰背部疼痛、僵硬、活動受限、脊柱畸形、外周關(guān)節(jié)炎、附著點炎，以及關(guān)節(jié)外癥狀為主要臨床表現(xiàn)，好發(fā)于青壯年。本病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，全身癥狀較輕，病程中發(fā)生危及生命的并發(fā)癥較少，多數(shù)患者可帶病生存較長時間，晚期會出現(xiàn)嚴(yán)重的胸腰椎畸形和髖關(guān)節(jié)病變，甚至致殘。

目前，本病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上除了生物制劑外，尚無公認(rèn)的、可改善病情的口服藥物[1]。艾拉莫德是一種新型的改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)，已獲批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[2-3]。該藥物能降低患者ESR、CRP水平，并可抑制IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-17等細(xì)胞因子和免疫球蛋白(IgM、 IgG)的產(chǎn)生[4]，提示其對axSpA可能具有潛在的治療作用。本研究評價艾拉莫德治療axSpA的臨床療效和安全性，現(xiàn)將觀察結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年8月-2019年12月在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診的axSpA患者21例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①診斷滿足2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會(ASAS)制訂的axSpA的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；②已經(jīng)過至少1種NSAID治療≥4周，但疾病仍處于活動期，即強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動度評分(ASDAS)>2.1分；③性別不限，年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他結(jié)締組織病病史；嚴(yán)重的axSpA，X線攝片示脊柱完全強(qiáng)直；全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)者或其他適宜手術(shù)治療者；乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗體陽性、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陽性，或患嚴(yán)重感染性疾病，需持續(xù)抗感染治療；有惡性腫瘤、淋巴增殖性疾病史；外周血白細(xì)胞計數(shù)或中性粒細(xì)胞比例低于正常值下限；肝腎功能受損[ALT或AST≥2倍正常值上限，血清肌酐(sCr)>1.5倍正常值上限]；服用阿司匹林或其他NSAID后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)者；應(yīng)用NSAID后發(fā)生胃腸道出血或穿孔既往史；消化性潰瘍活動期，或有反復(fù)潰瘍出血病史；女性受試者備孕期、孕期、哺乳期,或不愿意采取避孕措施；有臨床癥狀的嚴(yán)重藥物濫用史、酗酒史或精神疾病病史；入選前3個月參加過藥物臨床試驗；入選前3個月使用過生物制劑；研究者認(rèn)為有不宜入選的其他原因。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 給予艾拉莫德片(海南先聲藥業(yè)有限公司)25 mg口服，每天2次，同時繼續(xù)給予1種NSAID(品種與劑量均與入組前相同)治療，療程為16周，每4周隨訪1次。

1.3 療效觀察指標(biāo) 分別于治療前，治療第8、16周檢測ESR、超敏CRP(hsCRP)，記錄患者病情總體VAS評分、疼痛VAS評分、腰椎側(cè)屈活動度、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、ASDAS-CRP、ASDAS-ESR。

1.4 療效評價

1.4.1 主要療效指標(biāo) 達(dá)到ASAS標(biāo)準(zhǔn)20%改善程度(ASAS20)的患者比例。

1.4.2 次要療效指標(biāo) 達(dá)到ASAS標(biāo)準(zhǔn)中6項改善5項(ASAS5/6)的患者比例、ASAS標(biāo)準(zhǔn)40%改善程度(ASAS40)的患者比例、ASAS部分緩解的患者比例。

1.5 安全性評價 動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。記錄試驗期間發(fā)生的不良事件和藥物不良反應(yīng)，通過比較不良事件和不良反應(yīng)的性質(zhì)和頻率對藥物安全性進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料 入組的21例axSpA患者中，男16例、女5例，年齡為(27.61±7.17)歲，病程為(6.23±7.22)年，HLA-B27基因均為陽性。在治療第8、12、16周時各有1例患者失訪。

2.2 療效評價

2.2.1 主要和次要療效評價 在艾拉莫德治療第8周時，達(dá)到ASAS20、ASAS40和ASAS5/6的患者比例分別為35.0%(7/20)、20.0%(4/20)和30.0%(6/20);治療第16周時，達(dá)到ASAS20、ASAS40和ASAS5/6患者比例僅為4/18、2/18和3/18。在16周的隨訪期間，無患者達(dá)到ASAS部分緩解。

2.2.2 療效觀察指標(biāo) 艾拉莫德治療第8周，患者的病情總體VAS評分、疼痛VAS評分均顯著低于治療前(P值均<0.05)，BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP、ASDAS-ESR和腰椎側(cè)屈活動度與治療前的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。治療第16周，患者的病情總體VAS評分、疼痛VAS評分、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP、ASDAS-ESR、腰椎側(cè)屈活動度與治療前的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 艾拉莫德治療前后患者臨床指標(biāo)的變化

與治療前相比，艾拉莫德治療第8、16周時患者的ESR、CRP水平較治療前均無顯著下降(P值均>0.05)。見表2。

表2 艾拉莫德治療前后患者實驗室指標(biāo)的變化

2.3 安全性評價 所有患者在治療16周內(nèi)未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。在第1～3周，有3例(14.3%)患者出現(xiàn)上腹部不適，加服鋁碳酸鎂后好轉(zhuǎn)。治療過程中未觀察到肝損傷、皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng),無因不良反應(yīng)而退出的病例。

3 討 論

axSpA是一種慢性進(jìn)展性疾病，晚期可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至致殘。近年，TNF-α拮抗劑等生物制劑用于治療axSpA取得了較好的療效，但價格昂貴、結(jié)核的復(fù)發(fā)和再燃、乙型肝炎病毒再激活等原因限制了生物制劑的廣泛應(yīng)用[6]。

艾拉莫德是一種新型小分子藥物，常作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的二線治療藥物，并被寫入亞太抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的治療指南[7]。其可抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞因子的生成[8]；也可抑制B細(xì)胞的功能， 減少IgM、 IgG等免疫球蛋白的生成[9]；還可以抑制破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，緩解骨和軟骨組織的破壞[10]。有研究[11]提示，艾拉莫德還有可能抑制輔助性T細(xì)胞(Th)17的分化和IL-17的產(chǎn)生。而IL-17抑制劑可以有效治療axSpA[12]。此外，艾拉莫德還兼具NSAID的作用，可選擇性抑制環(huán)氧合酶2(COX-2)的活性，減少前列腺素E2的產(chǎn)生[13]。這些間接證據(jù)均提示艾拉莫德可能對axSpA有治療作用。

盡管國內(nèi)一些研究已經(jīng)報道了艾拉莫德治療強(qiáng)直性脊柱炎安全、有效[14-15]，但結(jié)果的可靠性尚待驗證。林玉萍等[14]的研究納入活動期強(qiáng)直性脊柱炎患者48例，隨機(jī)分為2組，采用柳氮磺吡啶聯(lián)合甲氨蝶呤治療作為對照，比較了艾拉莫德(50 mg/d)治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效，結(jié)果顯示艾拉莫德組從治療第8 周開始ASAS40的應(yīng)答率就高于對照組，在第12、24周時艾拉莫德組ASAS40的應(yīng)答率分別高達(dá)60.9%和81.0%。TNF-α抑制劑可顯著緩解強(qiáng)直性脊柱炎病情,其療效已得到公認(rèn)，而其代表藥物之一戈利木單抗(golimumab)治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者24周時的ASAS40應(yīng)答率僅43.5%，安慰劑對照組為15.4%[16]；另一經(jīng)典代表藥物阿達(dá)木單抗治療活動性非放射性axSpA患者12周時的ASAS40應(yīng)答率僅36%，安慰劑對照組為15%[17]。IL-17抑制劑依奇珠單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎患者16周時的ASAS40應(yīng)答率為48%，阿達(dá)木單抗對照組為36%，安慰劑對照組為18%[18]。因此，上述報道的艾拉莫德療效可能不具有普遍性。黃幫君等[15]報道，短期內(nèi)使用艾拉莫德聯(lián)合洛索洛芬鈉治療34例活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者，隨訪6個月，在治療3和6個月后患者的CRP、ESR水平和BASDAI、BASFI等較基線期均顯著下降 (P值均<0.05)。但在該報道中，無法區(qū)分艾拉莫德與洛索洛芬鈉的療效。為進(jìn)一步驗證艾拉莫德的潛在治療作用，本研究入選了對NSAID應(yīng)答不佳的axSpA患者，在繼續(xù)應(yīng)用原來的NSAID基礎(chǔ)上，加用艾拉莫德治療。本研究結(jié)果提示，艾拉莫德治療第8周，35.0%的患者達(dá)到ASAS20，30.0%的患者達(dá)到ASAS5/6，20.0%的患者達(dá)到ASAS40；治療第16周時，僅4/18的患者達(dá)到ASAS20,3/18的患者達(dá)到ASAS5/6，僅2/18的患者達(dá)到ASAS40。而且，艾拉莫德治療后的改善指標(biāo)僅限于患者對病情的總體評估和疼痛評估這兩個主觀指標(biāo)，該藥物對ESR、CRP、BASFI和腰椎側(cè)屈活動度等客觀指標(biāo)均無改善作用。多篇文獻(xiàn)報道，安慰劑治療強(qiáng)直性脊柱炎患者14～16周時ASAS20應(yīng)答率為0.15%～21.8%[16-18]。由于上述結(jié)果提示艾拉莫德對axSpA的療效不明顯， 故根據(jù)醫(yī)學(xué)研究的規(guī)范，及時中止了該臨床研究，未繼續(xù)入組患者；因此，未觀察患者用藥24周的療效。