基于工藝能力分析對(duì)產(chǎn)品A的壓片工藝研究

張磊

（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，重慶 401121）

壓片工藝是口服固體制劑最常用的工藝之一。而粉末直接壓片[1-2]是將原料藥或原料藥經(jīng)其他工藝（如熱熔擠出、噴霧干燥）制備所得固態(tài)粉末，與適宜的輔料混合均勻后，直接壓片的工藝。與傳統(tǒng)的“制粒-壓片”工藝相比，具有工藝簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)、質(zhì)量穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)。但粉末直接壓片，對(duì)物料、設(shè)備、工藝均有較高的要求，特別是大而重片劑的壓片工藝，對(duì)設(shè)備、物料、工藝提出了更高的要求，以達(dá)到壓片時(shí)，保證片劑質(zhì)量穩(wěn)定的要求。片劑的片重穩(wěn)定性（即片重差異）是衡量片劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。針對(duì)片重監(jiān)測(cè)，在常規(guī)分析中，常用均值、RSD 等指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。常規(guī)評(píng)價(jià)指標(biāo)為靜態(tài)指標(biāo)，在處方、工藝考察，特別是壓片過(guò)程監(jiān)測(cè)方面，無(wú)法對(duì)整個(gè)工藝過(guò)程做出全面、動(dòng)態(tài)的評(píng)價(jià)。因此，針對(duì)壓片工藝的動(dòng)態(tài)過(guò)程監(jiān)測(cè)，采用新的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，就顯得尤為重要。在固定處方和設(shè)備的條件下，尋找最優(yōu)工藝，有助于提高壓片工藝的穩(wěn)定性，降低片重差異，提升藥品質(zhì) 量。

本文中，所用原料為固體分散體（由熱熔擠出工藝制備并粉碎）、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素納、二氧化硅、硬脂酸鎂等。所用壓片設(shè)備為SMAS60 壓片機(jī)。以工藝能力指數(shù)[3-6]作為衡量片重穩(wěn)定性的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，在固定轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速（壓片速度）為35 r/min 條件下，考察不同加料器轉(zhuǎn)速（20、40、60 r/min）對(duì)片重差異結(jié)果的影響。結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速（壓片速度）固定時(shí)，不同加料器轉(zhuǎn)速對(duì)壓片片重差異具有顯著影響，顯示出轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速與加料器轉(zhuǎn)速間匹配性的重要性。

工藝能力，是通過(guò)比較過(guò)程公差限的寬度和過(guò)程度量值的變化寬度，計(jì)算其比值來(lái)評(píng)價(jià)過(guò)程滿(mǎn)足客戶(hù)要求或工程規(guī)范的能力[7]。過(guò)程在受控狀態(tài)下時(shí)，客戶(hù)要求與過(guò)程表現(xiàn)（產(chǎn)品品質(zhì)或服務(wù)品質(zhì)變動(dòng)程度）的比值，如果過(guò)程表現(xiàn)越能滿(mǎn)足客戶(hù)要求，則工藝能力越充分，反之則不足。

工藝能力，是指處于穩(wěn)定狀態(tài)下過(guò)程的實(shí)際“加工”能力，它取決于多種質(zhì)量因素（包括：材料、人員、環(huán)境、機(jī)器、方法等）。工藝能力指數(shù)（Process Capability Index）反映工藝能力滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量要求的程度，指數(shù)值越高，表明工序加工的能力越強(qiáng)。但從經(jīng)濟(jì)和質(zhì)量方面的權(quán)衡來(lái)看，工藝能力指數(shù)應(yīng)在一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，并非越高越好，具體的等級(jí)評(píng)價(jià)表可參考表1。工藝能力指數(shù)是六西格瑪管理中用于評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量的重要工具，已廣泛應(yīng)用于制造業(yè)。實(shí)際應(yīng)用中，常通過(guò)Cp和Cpk兩個(gè)數(shù)值來(lái)分析過(guò)程的改進(jìn)方向。Cp反映過(guò)程的潛在能力指數(shù)，Cpk即實(shí)際工藝能力指數(shù)是指過(guò)程的短期能力。本文利用潛在工藝能力指數(shù)Cp，考察不同壓片參數(shù)組合對(duì)粉末直接壓片時(shí)片重穩(wěn)定性的差異評(píng)價(jià)指標(biāo)，以期挑選出片劑生產(chǎn)的最佳工藝參數(shù)方案。

表1 工藝能力等級(jí)評(píng)價(jià)表Tab.1 Process capability level evaluation table

1 材料與方法

1.1 材料

原料藥A，共聚維酮（Ashland），微晶纖維素（旭化成（中國(guó)）投資有限公司），磷酸氫鈣（Sudeep Pharma Pvt.Ltd.），二氧化硅（Evonik），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

1.2 儀器設(shè)備

Pharma11熱熔擠出機(jī)（Thermo Fisher Scientific），S60 壓片機(jī)（SMA），HW1 錘式粉碎機(jī)（Frewitt），方錐料斗混合機(jī)（浙江迦南科技股份有限公司）。

1.3 處方與工藝

將原料藥A 與共聚維酮混合均勻，用熱熔擠出機(jī)加熱、擠出制備成固體分散體，將固體分散體粉碎至所需粒徑范圍。將粉碎后的固體分散體、微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂混合均勻后用10 mm×21 mm 橢圓模具壓制成片。規(guī)格為150 mg/片，理論片重1.250 g，片重控制上限USL=1.200 g，片重控制下限LSL=1.300 g，處方如表2所示。

表2 產(chǎn)品A 的處方Tab.2 Formula of product A

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

按3 萬(wàn)片的用量準(zhǔn)備物料，將原料A 與共聚維酮混合均勻后，加入熱熔擠出機(jī)中進(jìn)行固體分散體制備，制備完畢后，將固體分散體進(jìn)行粉碎至所需粒徑分布。將粉碎后的固體分散體與其他輔料混合均勻后，均勻分為3 份，分別進(jìn)行不同加料轉(zhuǎn)速考察。實(shí)驗(yàn)方案如表3所示。

表3 實(shí)驗(yàn)方案Tab.3 Experimental scheme

將壓片機(jī)進(jìn)行滿(mǎn)沖安裝，轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速（壓片速度）調(diào)至35 r/min，片重控制范圍為1.200～1.300 g，硬度標(biāo)準(zhǔn)是（200±40）N。各方案組進(jìn)行試壓確認(rèn)各指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行壓片。在壓片過(guò)程中每3 min 取樣1次，每次取樣20 片，全程取樣200 片，測(cè)量樣品片重并收集數(shù)據(jù)。將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入Minitab 軟件，進(jìn)行工藝能力指數(shù)計(jì)算，評(píng)價(jià)各方案的結(jié)果優(yōu)劣。

2 結(jié)果與分析

2.1 壓片工藝質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，所有物料混合均勻后再均分，并在同一臺(tái)壓片機(jī)上，由同一操作人員進(jìn)行壓片操作，保證了壓片工藝的一致性。并按設(shè)定時(shí)間間隔取樣，每次取20 片，逐片稱(chēng)量，確保取樣質(zhì)量的穩(wěn)定性。

2.2 片重穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

（1）方案1

10 組取樣，每組20 片，共200 片樣品，樣本數(shù)據(jù)用Minitab 進(jìn)行工藝能力分析，樣本數(shù)據(jù)總體符合正態(tài)分布。得出均值為1.230 g，樣本的標(biāo)準(zhǔn)差為0.016，Cp值為1.10，Cpk值為0.67。

（2）方案2

10 組取樣，每組20 片，共200 片樣品，樣本數(shù)據(jù)用Minitab 進(jìn)行工藝能力分析，樣本數(shù)據(jù)總體符合正態(tài)分布。得出均值為1.254 g，樣本的標(biāo)準(zhǔn)差為0.009，Cp值為1.95，Cpk值為1.80。

（3）方案3

10 組取樣，每組20 片，共200 片樣品，樣本數(shù)據(jù)用Minitab 進(jìn)行工藝能力分析，得出均值為1.277 g，樣本的標(biāo)準(zhǔn)差為0.024，Cp值為0.72，Cpk值為0.34。因樣本數(shù)據(jù)總體不符合正態(tài)分布（P＜0.005），使用Box-Cox 變換后再進(jìn)行工藝能力分析。得出均值為3.401 g，樣本的標(biāo)準(zhǔn)差為0.307，Cp值為0.67，Cpk值為0.34。

2.3 工藝能力分析

各方案的工藝能力分析報(bào)告見(jiàn)圖2～5。

圖2 方案1 的工藝能力分析報(bào)告Fig.2 Process capability analysis report of scheme 1

圖3 方案2 的工藝能力分析報(bào)告Fig.3 Process capability analysis report of scheme 2

圖4 方案3 的工藝能力分析報(bào)告Fig.4 Process capability analysis report of scheme 3

圖5 方案3 的工藝能力分析報(bào)告（使用Box-Cox 變換）Fig.5 Process capability analysis report of scheme 3（use the Box-Cox transform）

為便于分析，將3 個(gè)方案的工藝能力分析的關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，如表4所示。

表4 3 組方案工藝能力分析的關(guān)鍵指數(shù)匯總Tab.4 Summary of key indices for 3 groups of scheme process capability analysis

從表4 中每組實(shí)驗(yàn)中的樣本均值可看出，在轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速（壓片轉(zhuǎn)速）一定的情況下，片重隨著加料器轉(zhuǎn)速的增加而增大，這與在較大加料器轉(zhuǎn)速條件下，加料器對(duì)料腔內(nèi)物料起到了一定的向下壓實(shí)作用相符。

方案1 的Cp值為1.10，1.33 ＞Cp≥1，質(zhì)量水平為2 級(jí)，表示工藝能力尚可，需用控制圖等對(duì)工序進(jìn)行控制或增加質(zhì)量監(jiān)控的頻率，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合格品，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，建議調(diào)整工藝參數(shù)。

方案2 中，Cp值為1.95 ＞1.67，壓片過(guò)程中的實(shí)際控制的平均片重與規(guī)格中心1.250 g 比較接近，標(biāo)準(zhǔn)差是3 組配方中最小的，說(shuō)明該工藝條件下的片重波動(dòng)范圍最小，片重最穩(wěn)定。Cp值為1.95，質(zhì)量水平為特級(jí)，工藝能力過(guò)剩，可以考慮在壓片機(jī)能力允許的范圍內(nèi)，進(jìn)一步提高壓片的生產(chǎn)速度。

方案3 的Cp值為0.72，1 ＞Cp≥0.67，質(zhì)量水平為3 級(jí)，且樣本為非正態(tài)分布，表示工藝能力不足，產(chǎn)品質(zhì)量得不到保障，已有部分產(chǎn)品的片重超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍，無(wú)法滿(mǎn)足正常生產(chǎn)的需求。

3 結(jié)論

片重穩(wěn)定性為壓片生產(chǎn)的關(guān)鍵指標(biāo)，由于抽樣的間歇性、局部性等固有局限，傳統(tǒng)靜態(tài)的片重差異和均值檢查，難以反映整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性和工藝的穩(wěn)健性。3 個(gè)方案在壓片過(guò)程中，片重都存在不同程度的波動(dòng)，結(jié)合引起波動(dòng)的“人”“機(jī)”“料”“法”“環(huán)”因素分析，唯一的變化點(diǎn)就是各方案中工藝參數(shù)（即加料器轉(zhuǎn)速）的差異。因此，工藝參數(shù)間的匹配性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有顯著影響。

近年以來(lái)，工藝能力分析在制藥、保健品等工業(yè)領(lǐng)域的研究應(yīng)用日益增多，但主要集中于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量監(jiān)控。本研究在試驗(yàn)階段使用工藝能力分析，確認(rèn)壓片工藝中不同參數(shù)組合對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，為類(lèi)似實(shí)驗(yàn)提供了參考，對(duì)壓片工藝中的其他工藝參數(shù)選擇和研究具有一定的借鑒意義。