2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病肝纖維化程度與尿微量白蛋白/尿肌酐的相關(guān)性

李雨婷 蔡可英 樊寬魯 耿艷 張婷

(1徐州醫(yī)科大學(xué),江蘇 徐州 221000；2徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是在沒(méi)有過(guò)量攝入酒精或其他原因?qū)е赂闻K疾病，引起肝細(xì)胞中脂肪的過(guò)量積累(>5%)。隨著時(shí)間的推移，這種狀況可能會(huì)增加發(fā)展為肝硬化、終末期肝病和肝細(xì)胞性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)〔1〕。NAFLD已經(jīng)被證實(shí)可以增加T2DM患者的心血管疾病等大血管病變的死亡風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于其與糖尿病微血管病變的研究日益增多，糖尿病微血管病變累及全身，糖尿病腎病為其主要臨床表現(xiàn)，近年來(lái)越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明NAFLD與糖尿病腎病有獨(dú)立聯(lián)系，尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)作為全身微血管病變的信號(hào)，是目前最有文獻(xiàn)證明的糖尿病慢性腎臟病發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，本文旨在對(duì)肝纖維化程度與ACR的相關(guān)性做闡述。肝穿刺活檢雖為確定肝纖維化嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其侵襲性、有創(chuàng)性、存在風(fēng)險(xiǎn)等，在大規(guī)模人群中不適用，Angelo等〔2〕利用常見(jiàn)的臨床指標(biāo)〔年齡、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)受損或者糖尿病、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST/ALT)、血小板(PLT)、尿微量白蛋白(mALB)〕創(chuàng)建了可以證明肝纖維化程度的NAFLD肝纖維化評(píng)分(NFS)系統(tǒng)，美國(guó)肝病研究聯(lián)合會(huì)及歐洲肝臟研究聯(lián)合會(huì)推薦用于肝活檢篩查，?nnerhag等〔3〕通過(guò)對(duì)144例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD的研究證明NFS評(píng)分系統(tǒng)可用于確定NAFLD患者未來(lái)肝相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)、總死亡率、代謝綜合征的發(fā)生率。本研究旨在探討T2DM合并NAFLD肝纖維化與ACR的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2018年2月1日至2019年5月25日T2DM患者240例，其中T2DM組105例，T2DM+NAFLD組135例，鑒于肝臟組織學(xué)的難以獲得，NAFLD診斷依據(jù)2010年修訂的“NAFLD診療指南”的臨床工作診斷標(biāo)準(zhǔn)：以下滿足任意一條可診斷①肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋；②有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)持續(xù)增高半年以上。影像學(xué)診斷為：規(guī)定具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝： ①肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減〔4〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①飲酒量>140 g/w(女性>70 g/w)；②病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝病、Wilson病、自身免疫性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可以導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

1.2觀察指標(biāo) 所有受試者都接受了肝臟超聲檢查，脂肪肝的存在由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生測(cè)定，收集患者的住院期間的臨床資料：包括性別、年齡、病程、身高、體重、腰圍(WC)、臀圍(HIP)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，所有研究對(duì)象要求晚上10點(diǎn)后禁食水，于次日清晨8點(diǎn)空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ALT、AST、GGT、血清白蛋白(ALB)及PLT，留晨起時(shí)尿液測(cè)定mALB、尿肌酐(Ucr)，并計(jì)算ACR；同時(shí)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=〔FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)〕/22.5；NAFLD肝纖維化評(píng)分(NFS)=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMl(kg/m2)+1.13×FPG受損/糖尿病(是+1，否+0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT(×109/L)-0.66×ALB(g/dl)；NFS>0.676為進(jìn)展性纖維化組，-1.455～0.676為中間狀態(tài)組，NFS<-1.455為排除進(jìn)展纖維化組〔5〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料、臨床指標(biāo)對(duì)比 T2DM+NAFLD組BMI、WC、HIP、DBP、FPG、ACR、ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、HOMA-IR均明顯高于T2DM組，HDL-C明顯低于T2DM組(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料、臨床指標(biāo)〔M(Q25～Q75)〕

2.23組一般資料、臨床指標(biāo)對(duì)比 3組年齡、病程、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、AST、GGT、TG、TC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。進(jìn)展性肝纖維化組年齡、ACR、AST明顯高于中間狀態(tài)組，年齡、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、AST明顯高于排除進(jìn)展性纖維化組，TG、TC明顯低于排除進(jìn)展性纖維化組，中間狀態(tài)組年齡、病程、BMI、WC、HIP、ACR、HOMA-IR、ALT、AST明顯高于排除進(jìn)展性纖維化組，TC明顯低于排除進(jìn)展性纖維化組(P<0.05,P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 3組一般資料、臨床指標(biāo)對(duì)比〔M(Q25～Q75)〕

2.33組間微量白蛋白尿發(fā)生率比較 ACR<30 mg/g為正常無(wú)白蛋白尿發(fā)生，30～300 mg/g為微量白蛋白尿，ACR>300 mg/g為大量蛋白尿，肝纖維化分組檢驗(yàn)得出隨著肝纖維化程度的進(jìn)展，微量白蛋白尿的發(fā)生率呈遞增趨勢(shì)，組間比較均具有顯著差異(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組微量白蛋白尿的發(fā)生率比較〔n(%)〕

2.4T2DM合并NAFLD進(jìn)展性纖維化的Logistic回歸 以NFS為因變量，各觀察指標(biāo)為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，顯示年齡、病程、BMI、腰圍、ACR與進(jìn)展性肝纖維化有相關(guān)性(P<0.05)。

再將BMI、腰圍、ACR、年齡、病程單因素分析有意義的指標(biāo)進(jìn)入自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ACR、年齡、BMI、腰圍為進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 T2DM合并NAFLD肝纖維化的Logistic回歸

3 討 論

NAFLD是臨床上常見(jiàn)的慢性肝病之一，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活水平的提高，其發(fā)生率在逐年提高〔6〕，尤其在T2DM及代謝綜合征人群中顯著增高，ACR是發(fā)現(xiàn)早期腎臟病變最敏感、最可靠的診斷指標(biāo)，微量白蛋白尿多數(shù)的發(fā)生與分子屏障受損有關(guān)，是微血管病變的早期表現(xiàn)。無(wú)論是微量還是大量蛋白尿，都與終末期腎病的發(fā)生密切相關(guān)。Yilmaz等〔7〕通過(guò)土耳其的87例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD證明微量白蛋白尿的存在能獨(dú)立預(yù)測(cè)NAFLD患者肝纖維化的嚴(yán)重程度。

本回顧性研究Logistic回歸分析顯示，ACR是進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素，考慮糖尿病腎病發(fā)生與肝纖維化嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性，但因果關(guān)系如何尚需要更多的臨床研究證明，早在2008年，Targher等〔8〕通過(guò)對(duì)1 760例門診T2DM患者6.5年的隨訪研究表明NAFLD與T2DM患者慢性腎病發(fā)病率的增加有關(guān)，獨(dú)立于其他混雜因素。肝臟本身不僅是調(diào)節(jié)葡萄糖和血脂代謝的重要因子，也是炎癥性反應(yīng)的主要生成源頭〔9〕。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NAFLD肝纖維化可能通過(guò)加重全身和肝臟的胰島素抵抗，胰島素抵抗可釋放多種促炎癥、促凝血、促氧化和促纖維化介質(zhì)，使得胰島素抵抗成為NAFLD肝纖維化和CKD之間可能的機(jī)制聯(lián)系，從而惡化腎臟血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生。其致病機(jī)制考慮以下幾個(gè)方面：①由于能量攝入及脂肪生成的增加，導(dǎo)致脂聯(lián)素水平下降，作為媒介的能量傳感器5-AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活隨之相應(yīng)降低，加快了促炎癥和促纖維化機(jī)制〔10〕；②腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可能通過(guò)增加異位脂質(zhì)沉積、促炎細(xì)胞因子生成以及促進(jìn)胰島素抵抗推動(dòng)肝臟和腎臟疾病進(jìn)展〔11〕；③增加的氧化應(yīng)激通過(guò)核紅系相關(guān)因子-2上調(diào)多種抗氧化和解毒酶的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積及腎功能損害〔12〕；④腸道微生物群增加尿毒癥毒素的產(chǎn)生可能通過(guò)炎癥、氧化和纖維化途徑誘導(dǎo)進(jìn)一步的腎、肝和心血管損傷〔13〕。

隨著現(xiàn)代生活水平的提高，高熱量的攝入及多吃少動(dòng)的生活方式已成為現(xiàn)代人代謝異常的高危因素，國(guó)內(nèi)外研究表明NAFLD肝纖維化與代謝綜合征密切相關(guān)，BMI、WC為代謝綜合征的組成成分，因此BMI、WC增加肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，與外周脂肪組織脂肪分解增加導(dǎo)致循環(huán)中非酯化脂肪酸水平升高，被肝臟吸收并酯化成TG〔14〕。胰島素信號(hào)通路受損導(dǎo)致代償性高胰島素血癥。高胰島素血癥降低糖原合成，增加肝臟脂肪酸攝取，改變TG轉(zhuǎn)運(yùn)〔5〕，抑制肝臟氧化，形成惡性循環(huán)。

最后，NAFLD肝纖維化程度與年齡的相關(guān)：肝細(xì)胞的自我永存的炎癥和凋亡周期在某些方面受到調(diào)節(jié)因子如脂肪因子、毒性脂類物質(zhì)、線粒體功能障礙、血管紊亂和可能的腸道細(xì)菌內(nèi)毒素的影響。而衰老可以改變其中的一些調(diào)節(jié)因子，例如通過(guò)改變sat/vat分布，影響脂聯(lián)素水平，減少肝血流量，降低衰老肝臟適應(yīng)損傷的能力〔15〕。這種變化可能導(dǎo)致NAFLD肝組織學(xué)惡化，導(dǎo)致肝纖維化的進(jìn)展。

NAFLD患者的慢性腎病的易感風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，致死率明顯增加，已成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家肝臟移植的常見(jiàn)原因〔16〕，本文通過(guò)對(duì)ACR與進(jìn)展性纖維化的相關(guān)性，提高臨床醫(yī)生對(duì)于T2DM合并NAFLD高水平ACR的足夠重視，應(yīng)警惕此類患者進(jìn)展性纖維化的風(fēng)險(xiǎn)性，降低醫(yī)療成本。目前研究認(rèn)為NAFLD的治療首先改變不良生活方式，其次是藥物治療，目前尚無(wú)治療特效藥，處于臨床研究階段的藥物包括胰島素增敏劑、抗氧化劑、微生態(tài)劑、降脂藥、減肥藥、促肝抗炎藥物及中藥等，因此未來(lái)仍需要大量的臨床研究早日開(kāi)發(fā)出安全有效的治療NAFLD的藥物〔17〕。