老年2型糖尿病合并腦梗死患者血清HbA1c、CysC、CRP和Hcy水平及臨床意義

段成 齊曉玲 徐禮五 李曉蕾 陳斌 胡文文 黃培培

(安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院 淮南市第一人民醫(yī)院，安徽 淮南 232007)

腦梗死(CI)是中老年人常見病和多發(fā)病，近年來隨著我國老齡化社會(huì)進(jìn)程加快，CI發(fā)病率、死亡率及病殘率均逐年增加，CI極大程度損傷腦組織神經(jīng)功能，降低患者自理能力及生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2型糖尿病(T2DM)是繼腫瘤、心血管疾病之后死亡率排名第三的非傳染性疾病，最新國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)顯示2017年全球T2DM患病人數(shù)達(dá)4.25億，中國T2DM患病人數(shù)1.14億，位居全球首位〔1〕，我國最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示成年人T2DM患病率達(dá)10.4%〔2〕。大血管動(dòng)脈粥樣硬化是T2DM主要并發(fā)癥之一，動(dòng)脈粥樣硬化增加T2DM患者并發(fā)CI風(fēng)險(xiǎn)，也是T2DM患者主要死亡原因之一〔3〕。據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示5.1%～42.98%的T2DM患者并發(fā)大血管疾病〔4,5〕。探討對(duì)T2DM并發(fā)腦血管病變具有預(yù)測(cè)價(jià)值指標(biāo)有助于預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥，延長患者生存時(shí)間，改善患者生存質(zhì)量。糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映糖尿病患者長時(shí)間血糖控制水平的可靠指標(biāo)，同型半胱氨酸(Hcy)是CI獨(dú)立危險(xiǎn)因素，胱抑素(Cys)C參與糖尿病大血管病變過程，T2DM合并CI患者HbA1c、Hcy、CysC水平高于單純T2DM患者〔6〕，C反應(yīng)蛋白(CRP)與腦梗死面積、神經(jīng)功能受損程度存在密切關(guān)系〔7〕。因此推測(cè)血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平與T2DM患者并發(fā)CI可能存在一定相關(guān)性，本研究探討血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平T2DM患者并發(fā)CI的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 分別選擇2017年1月至2018年6月淮南市第一人民醫(yī)院收治的39例T2DM合并CI患者(T2DM+CI組)，36例單純T2DM患者(T2DM組)，同期于我院門診體檢的30例老年人(對(duì)照組)為研究對(duì)象。對(duì)照組均排除糖尿病、心腦血管疾病等其他系統(tǒng)性疾病。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕；②CI符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕；③年齡≥60歲；④配合本研究實(shí)驗(yàn)室檢查，數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中、顱腦外傷、腦腫瘤、心源性腦梗死等疾?。虎?型糖尿?。虎酆喜?yán)重感染、自身免疫系統(tǒng)疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，嚴(yán)格遵循倫理選原則，患者均知情并自愿加入本研究，簽署知情同意書，診療過程中保證患者隱私和安全。

1.2生化指標(biāo)檢測(cè)方法 所有受試者采集清晨空腹靜脈血5～10 ml，注入無抗凝劑真空采血管。經(jīng)離心分離血清后置于-70 ℃DW-86L386型超低溫冰箱(青島海爾醫(yī)用低溫科技有限公司)保存，24～48 h上機(jī)測(cè)定。美國貝克曼庫爾特AU5800型全自動(dòng)生化儀及其相關(guān)配套試劑測(cè)定Hcy、CysC水平，HLC-XG全自動(dòng)HbA1c儀采用免疫投射比濁法測(cè)定HbA1c水平，Hcy采用酶法，Cys-C采用免疫比濁法。Elx800酶標(biāo)儀(美國BioTek公司)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CRP水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療公司。室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)均在控，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)嚴(yán)格按照檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(SOP)文件進(jìn)行。

1.3臨床資料收集 收集受試者一般資料〔年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)〕、既往病史(高血壓、高脂血癥、煙酒史、腦梗死家族史等)、糖尿病病程、T2DM治療方式(單純飲食控制、口服降糖藥物治療、注射胰島素、口服藥物+注射胰島素)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(LP)(a)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、HOMA-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)、方差齊性檢驗(yàn)、單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析、受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1各組臨床基線資料 3組男性比例、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T2DM+CI組、T2DM組WHR、TC、TG、LDL-C、LP(a)、FPG、HOMA-IR水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C、FINS水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。與T2DM組比較，T2DM+CI組糖尿病病程、合并高血壓比例及TG、LP(a)、FPG、HOMA-IR水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，T2DM組和T2DM+CI組性別、年齡、BMI、WHR、合并高脂血癥、冠心病、腦梗死家族史、T2DM治療方式、目前吸煙、目前飲酒、TC、HDL-C、LDL-C、FINS水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組基線資料比較

續(xù)表1 各組基線資料比較

2.2血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平比較 血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平在對(duì)照組、T2DM組、T2DM+CI組中依次升高(P<0.05)，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 各組血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平比較

2.3T2DM患者發(fā)生CI的因素分析 以T2DM患者是否發(fā)生CI為因變量(0=否，1=是)，糖尿病病程、合并高血壓(1=合并高血壓，0=未合并高血壓)、TG、LP(a)、FPG、HOMA-IR、HbA1c、CysC、CRP、Hcy為自變量，建立Logistic回歸模型，并校正年齡、性別等混雜因素影響，最終HbA1c、CysC、CRP、Hcy與LP(a)、TG、HOMA-IR是T2DM患者并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 T2DM患者發(fā)生CI的Logistic回歸分析

2.4血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy對(duì)T2DM并發(fā)CI的預(yù)測(cè)價(jià)值 靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值見表4。ROC分析血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)CI的曲線下面積(AUC)分別為0.789(95%CI：0.683～0.895，P=0.000)、0.769(95%CI：0.654～0.885，P=0.000)，0.796(95%CI：0.688～0.904，P=0.000)，0.874(95%CI：0.789～0.958，P=0.000)，見圖1。

表4 血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy診斷T2DM并發(fā)CI的效能

圖1 血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy診斷T2DM并發(fā)CI的ROC曲線

3 討 論

T2DM是CI獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與非糖尿病患者相比，T2DM并發(fā)CI尤其是缺血性CI的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3倍〔9〕，合并CI的T2DM患者治療效果差，預(yù)后差〔10〕。早期識(shí)別腦血管疾病危險(xiǎn)因素有助于降低T2DM患者并發(fā)CI風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果提示血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平可以作為臨床預(yù)測(cè)T2DM患者罹患腦血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

HbA1c是人體血液中血紅蛋白與血糖非酶促反應(yīng)結(jié)合產(chǎn)物，參與血管損傷過程，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c損傷血管的發(fā)生機(jī)制為：首先，HbA1c可降低紅細(xì)胞對(duì)氧親和力導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧，在缺氧狀態(tài)下，氧自由基產(chǎn)生增多，而氧自由基活動(dòng)性增強(qiáng)誘發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣病變的主要病理基礎(chǔ)。同時(shí)高血糖環(huán)境下，血小板被激活，聚集并黏附于血管內(nèi)皮層，加速動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成，導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生〔11，12〕。有研究指出蛋白質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物可引起組織老化和功能衰退，造成血管并發(fā)癥，隨時(shí)間積累血管病變逐漸加重〔13〕。高水平HbA1c可明顯改變大血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，加重動(dòng)脈硬化〔14〕，當(dāng)HbA1c≥7.5%時(shí)，老年新發(fā)糖尿病患者全因死亡率大大增加〔15〕。本研究結(jié)果提示T2DM患者血糖控制不佳是導(dǎo)致腦血管動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，增加CI患病率，血清HbA1c可用于評(píng)估T2DM患者腦血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

CysC是一類分泌型堿性非糖化蛋白質(zhì)，屬于第二半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的蛋白酶抑制劑，近年研究證實(shí)CysC與CI的發(fā)病有關(guān)〔16，17〕。CysC在CI發(fā)病過程中機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有研究認(rèn)為CysC通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶影響溶酶體系統(tǒng)〔18〕，也可能通過參與基質(zhì)重構(gòu)和降解，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚和不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，增加CI風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果提示血清CysC水平升高是導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)CI的危險(xiǎn)因素。CysC導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)CI可能的機(jī)制為糖尿病患者多存在一定程度腎功能損傷和腎微血管病變，腎小球?yàn)V過增加，導(dǎo)致血清CysC水平升高，CysC通過抑制血管壁外基質(zhì)降解參與動(dòng)脈血管壁重建，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程。同時(shí)CysC可抑制Hcy分解，升高Hcy濃度，增加動(dòng)脈血管損傷。本研究ROC分析顯示CysC預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)CI的AUC達(dá)0.769，提示CysC是T2DM大血管病變的警示指標(biāo)。

CRP是由巨噬細(xì)胞活化后分泌的白細(xì)胞介素(IL)-6刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，作為血管炎癥標(biāo)志物CRP已經(jīng)被多數(shù)研究證實(shí)是CI發(fā)病的預(yù)測(cè)指標(biāo)〔19，20〕。局部腦組織缺血2 h 后即可出現(xiàn)明顯病理改變，炎性介質(zhì)IL-6大量釋放，誘導(dǎo)CRP 產(chǎn)生，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子和趨化因子，激活單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成〔20〕。Xu等〔19〕研究顯示CRP與急性CI患者頸動(dòng)脈斑塊易損性相關(guān)，可用于頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)分層。本研究結(jié)果說明CRP水平升高是T2DM患者并發(fā)腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。CRP參與T2DM患者腦動(dòng)脈粥樣硬化病變的機(jī)制為：T2DM是一種慢性低度炎癥性疾病，CRP水平升高可增加T2DM患者血管炎性反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。其次，CRP水平與T2DM患者胰島素抵抗密切相關(guān)，CRP水平越高，胰島素抵抗越水平越高，機(jī)體糖脂代謝紊亂程度越重，長時(shí)間血液高凝滯狀態(tài)，增加動(dòng)脈血栓形成。

Hcy是一種具有細(xì)胞毒性的含硫分子氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在生理?xiàng)l件下與腺苷結(jié)合形成S-腺苷同型半胱氨酸降低甲基化水平，主要在肝臟和腎臟經(jīng)再甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)Hcy通過激活巨噬細(xì)胞中ROS依賴途徑中的NLRP3炎癥小體，加速血管炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程〔21〕。本研究結(jié)果說明Hcy參與T2DM患者腦血管病變過程。Hcy在CI發(fā)病中的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①Hcy在氧化過程中產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的超氧化自由基等物質(zhì)，增高氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，巨噬細(xì)胞大量吞噬ox-LDL，合成分泌多種細(xì)胞因子，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。②高Hcy血癥可抑制一氧化氮合成，降低其生物利用度，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。③Hcy可促進(jìn)血管收縮和血小板聚集，激活多種凝血因子活性，促進(jìn)血栓形成。Kundi等〔22〕認(rèn)為血清Hcy水平是預(yù)測(cè)T2DM終末器官損害的有效指標(biāo)，在其報(bào)道中顯示T2DM患者血清Hcy水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著相關(guān)，當(dāng)血清Hcy>13.5 μmol/L時(shí)預(yù)測(cè)腦血管疾病的靈敏度67.5%，特異度63.1%。一項(xiàng)納入13項(xiàng)臨床研究共1 206例CI患者的薈萃分析顯示血清Hcy水平升高是CI早期診斷和治療評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物〔23〕。本研究同樣顯示血清Hcy是T2DM患者并發(fā)CI的高能預(yù)警指標(biāo)。

綜上，T2DM合并CI患者血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平顯著升高，高水平HbA1c、CysC、CRP、Hcy與T2DM患者并發(fā)CI高度相關(guān)，是預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)CI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。