老年慢性心力衰竭患者應(yīng)用不同劑量他汀干預(yù)對(duì)心率變異性、晝夜節(jié)律的影響

秦景梅 趙芳 宋濤

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬滕州市中心人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 滕州 277500)

自主神經(jīng)功能失衡在心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)發(fā)病中占有重要地位，可能是心衰啟動(dòng)和惡化的重要機(jī)制〔1,2〕。近年來他汀類藥物與心衰的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心衰指南規(guī)定：心衰患者如診斷冠心病或具有冠心病高危因素者需應(yīng)用他汀治療〔3〕。氟伐他汀作為水脂雙溶性藥物，具有抗氧化、抗炎癥、逆轉(zhuǎn)心室肥厚、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮細(xì)胞分化等多效性，在臨床中已獲得了明確效果，但有關(guān)劑量方面仍需探索〔4,5〕。心率變異性(HRV)是常用的定量分析自主神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)。本研究通過分析不同劑量氟伐他汀治療后心衰HRV及晝夜節(jié)律的變化，旨在為合適劑量氟伐他汀治療老年心衰患者提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料與分組 選擇2017年1月至2019年1月滕州市中心人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的100例老年心衰患者〔紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ級(jí)〕，按就診順序隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。兩組年齡、性別、射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、合并疾病等臨床基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。患者均符合慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性心臟病、心肌病、肺源性心臟病等其他心臟病引起的心力衰竭；嚴(yán)重肝腎功能不全；他汀類藥物過敏史。

表1 兩組基本資料對(duì)比

1.2治療方法 所有患者入選前3月內(nèi)均未使用他汀類藥物，用于治療慢性心衰的常規(guī)藥物如利尿劑、地高辛、硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且兩組劑量基本相同。觀察組應(yīng)用氟伐他汀鈉片(商品名：來適可，諾華制藥有限公司生產(chǎn))80 mg，對(duì)照組給予氟伐他汀鈉膠囊40 mg，均每天1次，每晚8時(shí)口服。觀察患者不良反應(yīng)，如若發(fā)生不良反應(yīng)，立即停止服藥。用藥前及用藥8 w后進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，比較組內(nèi)及組間HRV各指標(biāo)及晝夜節(jié)律的差異。

1.3觀察指標(biāo) 研究對(duì)象均采用美國(guó)Mortara公司動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)，由計(jì)算機(jī)HRV分析軟件自動(dòng)計(jì)算出以下時(shí)域指標(biāo)：①竇性間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，正常參考值：(141±39)ms，<100 ms為中度降低，<50 ms為明顯降低，估量總體HRV；②竇性間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，正常參考值：(127±35)ms，估量HRV的長(zhǎng)時(shí)程成分；③相鄰竇性間期差的均方根(變異系數(shù)，RMSSD)，正常參考值：(27±12)ms，估量HRV的短時(shí)程成分。以8∶00～22∶00、22∶00～8∶00 劃分為白晝、夜間兩個(gè)時(shí)段，計(jì)算每小時(shí)時(shí)間段HRV指標(biāo)數(shù)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組不良反應(yīng) 觀察組1例患者住院期間因并發(fā)心衰加重、心源性休克死亡，退出本研究，其余患者隨訪率100%，均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重肝腎功能損害、肌酶升高、肌肉溶解等不良反應(yīng)。

2.2兩組治療前后HRV比較 觀察組白晝、夜間治療后HRV各項(xiàng)指標(biāo)SDNN、SDANN、RMSSD均明顯高于治療前(P<0.05，P<0.01)，并且治療后夜間SDNN、SDANN、RMSSD值與白晝相比均顯著提高(P<0.05)。治療前未顯示正常的晝低夜高節(jié)律。對(duì)照組治療后白晝SDNN、RMSSD與治療前相比差異有顯著性(P<0.05)，余指標(biāo)與治療前相比雖有提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后夜間SDNN、SDANN、RMSSD值與白晝相比顯著提高(P<0.05)。治療前兩組相比，白晝、夜間兩組SDNN、SDANN、RMSSD比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，兩組白晝、夜間SDNN、SDANN、RMSSD比較差異均有顯著性(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后白晝和夜間HRV指標(biāo)比較

3 討 論

慢性心衰時(shí)，患者自主神經(jīng)功能明顯受到損害，交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)相互協(xié)調(diào)作用失去平衡。其機(jī)制為：①心排血量不足，心室舒張末期容積增大，心房淤血，壓力上升，刺激容量感受器，交感神經(jīng)興奮增加；②心輸出量減少，動(dòng)脈壓下降，頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓壓力感受器的傳入沖動(dòng)減少，心臟副交感神經(jīng)緊張性減弱，減弱了對(duì)交感神經(jīng)興奮的拮抗作用；③心排血量降低，腎血流量隨之減低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，通過血管緊張素受體-1的介導(dǎo)進(jìn)一步促進(jìn)了交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺增高；④受損心肌產(chǎn)生大量氧自由基，直接損傷自主神經(jīng)使其功能降低。

近年來HRV分析研究在老年心血管疾病方面越來越受到重視，對(duì)評(píng)價(jià)患者病情發(fā)展及預(yù)后有著重要價(jià)值〔7〕。心衰時(shí)HRV各項(xiàng)指標(biāo)除明顯下降外，還有一個(gè)重要特點(diǎn)即晝夜節(jié)律的改變，會(huì)導(dǎo)致HRV晝夜節(jié)律的消失〔8〕。若HRV降低或其晝夜節(jié)律性消失，患者更容易發(fā)生惡性心律失常，甚至心源性猝死，故通過研究HRV晝夜節(jié)律對(duì)于預(yù)測(cè)心臟事件、評(píng)估疾病預(yù)后有重要的意義〔9〕。健康人白天交感神經(jīng)活動(dòng)較強(qiáng)，夜間迷走神經(jīng)活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，HRV指標(biāo)夜間高于白天，表現(xiàn)為夜間水平較高，白天水平相對(duì)夜間降低，有著明顯的晝夜節(jié)律。

本研究發(fā)現(xiàn)100例患者治療前HRV各指標(biāo)均值均低于正常參考值，未顯示正常的晝低夜高節(jié)律，晝夜節(jié)律消失，表明心功能Ⅲ級(jí)心衰患者的自主神經(jīng)活性降低，晝夜節(jié)律消失。主要原因?yàn)椋孩傩乃r(shí)自主神經(jīng)功能發(fā)生變化，交感神經(jīng)張力和副交感神經(jīng)張力快速改變，兒茶酚胺濃度的晝夜節(jié)律性改變；②心衰時(shí)交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)均損害，其中迷走神經(jīng)損害更嚴(yán)重,并且心臟對(duì)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)低下，晝夜節(jié)律消失。而心臟對(duì)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)低下則可能由心衰時(shí)動(dòng)脈壁水鈉含量增多導(dǎo)致頸動(dòng)脈竇或主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性降低所致,神經(jīng)激素持續(xù)激活也可導(dǎo)致自主神經(jīng)損傷；③心臟及血管受損包括腎上腺素能受體及受體后活動(dòng)異常；④心衰時(shí)心肌擴(kuò)張，可增加電機(jī)械機(jī)制的反饋?zhàn)饔?，使HRV降低。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)〔10,11〕：一旦患者發(fā)生心衰則可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)而發(fā)生心室重構(gòu)造成心功能惡化，誘發(fā)炎性損傷。他汀類藥物除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、抗炎癥、逆轉(zhuǎn)心室肥厚、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抗凝、抗血小板、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)等，其多效性對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能具有保護(hù)作用，可調(diào)節(jié)患者心臟自主神經(jīng)功能失衡，使交感神經(jīng)活性減弱，迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，降低血漿腎上腺素濃度，提高HRV，心功能獲得顯著改善。

本研究結(jié)果表明80 mg氟伐他汀可提高心衰患者的HRV及晝夜節(jié)律，提示他汀在心衰時(shí)可能對(duì)患者自主神經(jīng)失衡具有調(diào)節(jié)作用，可使交感神經(jīng)活性減弱，迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)，HRV及晝夜節(jié)律明顯提供，從而改善預(yù)后。但他汀類藥物長(zhǎng)期治療的療效及安全性評(píng)價(jià)，仍需大樣本臨床試驗(yàn)及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察。并且本研究?jī)H選擇NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)患者，HRV指標(biāo)下降程度是否與心衰程度存在正相關(guān)，有待深入研究。