熱射病的病理生理與救治進(jìn)展

許書(shū)添 綜述 李世軍 審校

熱射病(heatstroke，HS)，又稱為重癥中暑，占中暑的8.6%～18%，是熱損傷相關(guān)疾病進(jìn)程中最危險(xiǎn)的階段。其致病原因是機(jī)體劇烈運(yùn)動(dòng)或暴露于極端熱環(huán)境時(shí)，體內(nèi)熱量蓄積遠(yuǎn)超散熱而導(dǎo)致的核心體溫上升[1]。臨床上，HS以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、多器官功能障礙(MODS)和核心體溫急劇升高(通常>40.5℃)為特征。本文對(duì)HS的病理生理特點(diǎn)與臨床救治的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高HS臨床救治水平。

HS可分為經(jīng)典型和勞力型(EHS)，兩種HS的最終致病原因都是機(jī)體無(wú)法散發(fā)過(guò)多的熱量，但兩者潛在病理機(jī)制不同。經(jīng)典型HS的核心是熱環(huán)境暴露以及散熱不足，而勞力型則主要與體力活動(dòng)有關(guān)，其主要致病原因是機(jī)體產(chǎn)生過(guò)量代謝熱超過(guò)生理性熱丟失。EHS是中暑最嚴(yán)重的一種類型，也是本文重點(diǎn)闡述的類型，其特點(diǎn)為發(fā)病急，病情進(jìn)展快，好發(fā)于既往體質(zhì)好的年輕人。如果認(rèn)識(shí)和治療及時(shí)，死亡率往往不超過(guò)5%；如得不到及時(shí)有效的救治，病死率則高達(dá)50%以上[2]。

發(fā)病機(jī)制

HS的主要發(fā)病機(jī)制是高溫、高濕及高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)一定時(shí)間后，體溫調(diào)節(jié)從代償(散熱多于產(chǎn)熱)到失代償(產(chǎn)熱多于散熱)，病情從輕到重連續(xù)變化過(guò)程，心輸出量不足以處理高體溫代謝的需求[3]。HS是熱暴露的直接損傷引起，其損傷程度與熱暴露程度和強(qiáng)度直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，41.8℃的熱打擊對(duì)正常細(xì)胞即具有損傷效應(yīng)，當(dāng)達(dá)到極度高體溫(49℃～50℃)時(shí)，可在極短時(shí)間內(nèi)(5 min)內(nèi)引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和組織壞死[4]。其實(shí)更為重要的是繼發(fā)于熱損傷之后的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，進(jìn)而發(fā)展為“類膿毒癥”反應(yīng)，隨著核心體溫持續(xù)升高，細(xì)胞毒性作用和炎癥反應(yīng)加劇，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)，引發(fā)MODS(圖1)。

圖1 熱射病病理生理機(jī)制[3]

HS促發(fā)全身性炎癥反應(yīng)的機(jī)制仍有待研究。體溫過(guò)高會(huì)觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和上皮細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，影響其抵御組織損傷和促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)進(jìn)程。分子伴侶家族的熱休克蛋白和血漿、組織中炎癥趨化因子、抗炎細(xì)胞因子均參與了這一過(guò)程[5]。

隨著高熱的進(jìn)展，機(jī)體發(fā)生急性生理變化(循環(huán)衰竭、低氧血癥和高代謝狀態(tài))和高溫本身直接增加細(xì)胞毒性，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)異常。高熱引起的炎癥反應(yīng)與SIRS類似，已有研究表明，SIRS由循環(huán)中的信使RNA介導(dǎo)，可觸發(fā)細(xì)胞因子和高遷移率組蛋白1(HMGB1)的釋放，最終導(dǎo)致白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度活化[6-7]。與膿毒癥休克類似，SIRS可導(dǎo)致臨床癥狀迅速惡化，引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、MODS和死亡。一項(xiàng)針對(duì)EHS住院患者的研究表明，約84%的HS患者符合SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有住院時(shí)間的延長(zhǎng)[8]。另外，經(jīng)典型HS患者中性粒細(xì)胞的活化也與炎癥和凝血反應(yīng)基本吻合[9]。因此，HS也被認(rèn)為是“熱相關(guān)全身炎癥反應(yīng)一種形式，并導(dǎo)致以腦病為主的MODS”。臨床上，EHS在ICU中并不常見(jiàn)，但EHS與SIRS之間的關(guān)聯(lián)極易被忽視，一旦造成延誤治療，可能會(huì)導(dǎo)致災(zāi)難性的臨床后果。

在中暑進(jìn)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)是重要的靶器官和效應(yīng)器官，熱暴露通過(guò)直接熱損傷效應(yīng)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、焦亡等機(jī)制對(duì)VECs造成損傷，而損傷的VECs繼發(fā)釋放多種炎性介質(zhì)，進(jìn)一步放大機(jī)體的炎癥反應(yīng)，加重病情發(fā)展，最終形成HS[10]。目前認(rèn)為HS就是源于熱的直接細(xì)胞毒性和血管內(nèi)皮損害引起的凝血和全身炎癥反應(yīng)之間的復(fù)雜的相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致單一臟器損害或MODS的過(guò)程。

對(duì)機(jī)體器官功能的影響

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)CNS對(duì)熱應(yīng)激最敏感，腦損害是HS首要表現(xiàn)，患者可有輕度的腦損害表現(xiàn)，重者出現(xiàn)去皮層狀態(tài)或去大腦強(qiáng)直等。腦損傷的部位主要集中在小腦，表現(xiàn)為廣泛的腦細(xì)胞萎縮與浦肯野細(xì)胞損傷，自主神經(jīng)和腸神經(jīng)的損傷可能是永久性的[11]。

心臟心臟屬于熱易激惹器官，早期機(jī)體通過(guò)增加心臟收縮力、增加心輸出量、加快心率來(lái)增加外周循環(huán)，以滿足排汗需要。隨著熱暴露時(shí)間和強(qiáng)度增加，心臟前負(fù)荷下降、心輸出量下降，輸送至皮膚血管的血流量減少，進(jìn)而影響散熱，進(jìn)入失代償階段。同時(shí)心臟受到炎癥反應(yīng)的影響，產(chǎn)生心肌抑制效應(yīng)，最終影響心肌順應(yīng)性和心臟功能，并發(fā)心肌代謝紊亂。

肺熱損傷可引起肺部VECs損傷和失控性SIRS等誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征。此時(shí)大量細(xì)胞因子作用于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起VECs結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致組織因子暴露，激活外源性凝血系統(tǒng)，并抑制纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致促凝和纖溶失衡，引起纖維蛋白原沉積、微血栓形成，肺通氣血流比值失調(diào)，最終引起通氣功能障礙，表現(xiàn)為頑固性低氧血癥。

肝臟肝損傷也是HS常見(jiàn)的并發(fā)癥，更是患者致死的直接原因之一。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞是肝竇周邊一種特殊的VECs，目前發(fā)現(xiàn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞在中暑的病理生理過(guò)程中扮演重要角色，其既作為敏感的受損細(xì)胞，又可作為效應(yīng)細(xì)胞參與肝損傷。

腸道HS會(huì)引起胃腸道血流減少致缺血，對(duì)胃腸道細(xì)胞的活性和通透性均產(chǎn)生不利影響。由此產(chǎn)生的亞硝化和氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷細(xì)胞膜，破壞了細(xì)胞間的緊密連接，促進(jìn)內(nèi)毒素或病原體入血，妨礙肝臟解毒，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。

骨骼肌與腎臟橫紋肌溶解是HS嚴(yán)重并發(fā)癥，與線粒體異常、糖脂代謝異常、炎性肌病有關(guān)，表現(xiàn)為肌肉酸痛、僵硬、肌無(wú)力、茶色尿、醬油尿，后期可出現(xiàn)肌腫脹和骨筋膜室綜合征，最終可導(dǎo)致急性腎損傷甚至需要腎臟替代治療[12]。

內(nèi)皮損傷和凝血HS的SIRS過(guò)程中，VECs損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)與凝血功能紊亂甚至DIC是其重要的致病機(jī)制，且兩者之間互相影響，促使病情加重向MODS發(fā)展，嚴(yán)重影響HS患者的預(yù)后。重癥中暑的動(dòng)物存在嚴(yán)重凝血功能障礙，表現(xiàn)為凝血指標(biāo)異常，包括凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、部分活化凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)、D二聚體增加及血小板計(jì)數(shù)下降、內(nèi)皮損傷標(biāo)志物表達(dá)增加等。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)肝腎等器官出現(xiàn)彌漫性出血，中小靜脈出現(xiàn)廣泛的微血栓形成[12]。據(jù)推斷，VECs損傷后通過(guò)啟動(dòng)凝功能紊亂甚至導(dǎo)致DIC，誘發(fā)微血栓形成，引起微循環(huán)功能障礙，促發(fā)HS向MODS方向發(fā)生和發(fā)展(圖2)[13]。

圖2 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷參與熱射病多器官功能障礙發(fā)病機(jī)制[13]

臨床救治

盡快降溫和器官功能保護(hù)是HS救治的核心(表1)。與其他創(chuàng)傷的患者相比，HS患者應(yīng)著重第一時(shí)間快速降溫，而不是立即送醫(yī)院。HS的病程可分為三個(gè)階段；高熱-神經(jīng)損傷急癥期、血液系統(tǒng)—酶促反應(yīng)期(發(fā)病后24～48h達(dá)峰)和肝腎功能異常晚期(臨床癥狀持續(xù)>96h)，這三個(gè)階段在EHS表現(xiàn)更為明顯。醫(yī)療救治人員盡早識(shí)別和正確治療HS，直接關(guān)乎HS患者的預(yù)后(表2)。

表1 熱射病(HS)院前救治和急診處置措施[3]

表2 熱射病院內(nèi)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)處置措施[3]

控制體溫由于核心體溫持續(xù)超過(guò)40.5℃，預(yù)后極差；因此除非因心肺復(fù)蘇延遲降溫，迅速且有效的降溫措施應(yīng)該貫徹HS救治的始終。為控制病情惡化，目標(biāo)體溫<39℃(最好38.5℃～38℃)[14]。對(duì)于EHS，快速降溫(速率>0.1℃/min)是安全的，且可顯著改善預(yù)后。目前公認(rèn)降溫最好方法是冷水浸泡，其降溫速率可達(dá)0.2～0.35℃/min。在執(zhí)行軍事任務(wù)或沙漠高溫條件下，如果沒(méi)有冰或冷水，可在疑似HS患者身體表面大量澆水，并加快空氣流通(比如扇風(fēng))，力爭(zhēng)降溫速率達(dá)到約0.1℃/min[15-16]。對(duì)于經(jīng)典型HS的老年患者，冷水浸泡也是有效的降溫方法，除此之外還可選擇一種或多種加快熱傳導(dǎo)、加快熱蒸發(fā)的降溫方式，如輸注冷液體(血管內(nèi)降溫)、冰袋、冷敷包、濕紗布外敷、扇風(fēng)等等。盡管上述方法不如冷水浸泡效率高，但臨床更易于實(shí)際操作[17]。由于HS患者屬于多途徑導(dǎo)致的核心溫度升高，目前尚無(wú)加速降溫的藥物，禁用阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚等退熱藥，退熱藥會(huì)加重HS患者的凝血功能障礙并易引發(fā)肝損傷。目前治療惡性高熱的細(xì)胞內(nèi)肌肉松弛劑——丹曲林，仍處于臨床試驗(yàn)階段。

器官損傷的治療正確識(shí)別和有效降溫可逆轉(zhuǎn)熱損傷帶來(lái)的器官功能障礙，并且及時(shí)的輔助治療也是提高患者存活率的關(guān)鍵。為了防止SIRS的進(jìn)展，治療關(guān)鍵在于及時(shí)有效的器官支持(表2)。目前有關(guān)HS器官損傷的試驗(yàn)性治療仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步臨床試驗(yàn)階段，包括黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇)通過(guò)減少門(mén)靜脈系統(tǒng)內(nèi)脂多糖水平來(lái)保護(hù)細(xì)胞間的緊密連接[18]；重組活化蛋白C用于改善炎癥反應(yīng)和功能失調(diào)的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19]；Ⅲ型抗凝血酶濃縮物和重組可溶性血栓性調(diào)節(jié)蛋白α治療DIC[20]；絲氨酸蛋白酶抑制腸腔內(nèi)胰酶活性以降低全身炎癥反應(yīng)[21]。此外還有使用大黃減輕炎癥反應(yīng)以治療熱相關(guān)的肝腎損傷[22]。以上這些方法尚處于不同研究階段，數(shù)據(jù)有限。

本表給出的建議是一般性原則；建議根據(jù)患者的病情個(gè)體化治療；在熱射病發(fā)生后24～48h，器官衰竭可能很明顯，需嚴(yán)密觀察病情持續(xù)至少96h。GCS的分?jǐn)?shù)范圍3～15分，分?jǐn)?shù)越低表明意識(shí)水平越低小結(jié):HS是一種可防可治的急癥，但也可致命或遺留嚴(yán)重后遺癥。對(duì)于HS病理生理的認(rèn)識(shí)仍有待深入。早期識(shí)別熱應(yīng)激能力下降的特征、尋找準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HS的生物標(biāo)志物并研發(fā)有效控制炎癥和阻遏多器官損傷的新輔助治療手段，是未來(lái)HS救治的研究方向。