抗CD38單克隆抗體治療系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性

黃湘華 綜述 劉志紅 審校

系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是一種由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣蛋白,并沉積于組織器官,造成組織結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙并進(jìn)行性進(jìn)展的疾病,主要與克隆性漿細(xì)胞異常增殖有關(guān),少部分與淋巴細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)[1]。AL型淀粉樣變性治療的首要目標(biāo)是抑制病理性輕鏈蛋白產(chǎn)生,從而減輕器官功能損傷。對(duì)于累及心臟或腎臟等重要器官的患者,早期快速達(dá)到深度的血液學(xué)緩解對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要[2]。眾所周知,CD138+CD38+單克隆漿細(xì)胞是異常游離輕鏈產(chǎn)生的主要來(lái)源,所以CD38也是抗?jié){細(xì)胞治療的重要靶點(diǎn)。本文綜述了抗CD38單克隆抗體在AL型淀粉樣變性治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

作用機(jī)制

CD38是一種分子量45 kD的單鏈跨膜糖蛋白,整體結(jié)構(gòu)包含一個(gè)相對(duì)較長(zhǎng)的C末端胞外域(258氨基酸),一個(gè)跨膜區(qū)(21氨基酸)和一個(gè)短的N末端胞質(zhì)尾(21氨基酸)。人類CD38基因位于4號(hào)染色體(4p15),延伸超過(guò)62 kb。該基因包含7個(gè)內(nèi)含子(占該基因的比例> 98%)和8個(gè)編碼CD38蛋白的外顯子。CD38有多種生理功能,可作為受體、黏附分子和外切酶。CD38主要表達(dá)于淋系和髓系細(xì)胞,也在一些非造血細(xì)胞低水平表達(dá)(如前列腺上皮細(xì)胞,胰腺B細(xì)胞,破骨細(xì)胞,視網(wǎng)膜細(xì)胞等)。CD38在造血細(xì)胞中的表達(dá)取決于細(xì)胞的分化和激活狀態(tài)。沿譜系發(fā)育過(guò)程的造血細(xì)胞均表達(dá)該蛋白,在細(xì)胞成熟后丟失,但在活化的淋巴細(xì)胞上再次表達(dá)。例如,大多數(shù)髓樣胸腺細(xì)胞均表達(dá)CD38,循環(huán)T細(xì)胞則不表達(dá),而又在活化的T細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)。早期的干細(xì)胞和祖細(xì)胞均不表達(dá)CD38,但也在B細(xì)胞上表達(dá),且漿細(xì)胞CD38表達(dá)水平特別高,這些特點(diǎn)使CD38成為了治療漿細(xì)胞疾病的重要靶點(diǎn)[3]。

目前基于CD38靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的抗體主要有達(dá)雷妥尤單抗(DARA)、Isatuximab和MOR202等3種。DARA是一種人源化的IgG1-κ單克隆抗體,已于2015年11月批準(zhǔn)上市,2019年7月在中國(guó)上市，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)。DARA抗?jié){細(xì)胞的作用機(jī)制有兩方面:一是通過(guò)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用(ADCP)和Fcγ受體介導(dǎo)的交聯(lián)作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞;另一方面通過(guò)激活免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細(xì)胞(圖1)[4]。CDC由DARA活化補(bǔ)體蛋白形成膜攻擊復(fù)合物,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。ADCC作用由自然殺傷細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性細(xì)胞因子和細(xì)胞介質(zhì)(包括穿孔素和顆粒酶)誘導(dǎo)。ADCP是另一種有效的機(jī)制,結(jié)合DARA的腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)該機(jī)制活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用[5]。DARA還可通過(guò)FCγR結(jié)合形成交聯(lián),直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]。此外,DARA對(duì)免疫細(xì)胞有直接免疫調(diào)節(jié)作用,通過(guò)清除CD38+抑制性細(xì)胞,即調(diào)節(jié)B細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞和髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞,也能激活殺傷性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。Isatuximab和MOR202兩種單抗目前還在臨床試驗(yàn)階段?；诳笴D38單克隆抗體的作用機(jī)制和在MM中取得的良好效果,眾多學(xué)者已嘗試使用DARA治療AL型淀粉樣變性[8]。

圖1 抗CD38單克隆抗體作用機(jī)制示意圖[7]CDC:補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用;ADCC:抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用;ADCP:抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用;DARA:達(dá)雷妥尤單抗,MDSC:骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞;IFN-γ:干擾素γ;Treg:調(diào)節(jié)T細(xì)胞;Breg:調(diào)節(jié)B細(xì)胞

復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性

DARA在AL型淀粉樣變性中的應(yīng)用始于復(fù)發(fā)難治性患者。其標(biāo)準(zhǔn)用法為:DARA皮下制劑固定劑量為1 800 mg(靜脈注射制劑劑量為16 mg/kg),每4周為1療程,第1～2療程每周治療一次,第3～6療程改為每2周治療一次,第7個(gè)療程開(kāi)始改為每4周治療一次直至疾病進(jìn)展或持續(xù)24個(gè)療程。2016年Mayo醫(yī)學(xué)中心首次報(bào)道了2例DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的臨床結(jié)果,患者均接受過(guò)多線治療后疾病進(jìn)展,使用DARA持續(xù)治療后均取得了血液學(xué)完全緩解(CR),腎功能明顯改善[9]。隨后Kaufman等[10]的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了25例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性,其中18例有心臟受累,既往中位治療數(shù)為3線,100%曾接受蛋白酶體抑制劑治療。結(jié)果顯示,76%的患者取得血液學(xué)反應(yīng),其中36%的患者獲得CR,24%的患者獲得非常好的部分緩解(VGPR),中位血液學(xué)反應(yīng)時(shí)間為1個(gè)月;患者耐受性良好,15例患者出現(xiàn)1～2級(jí)輸注反應(yīng),未出現(xiàn)3～4級(jí)輸注反應(yīng),其他3～4級(jí)的不良反應(yīng)有自發(fā)性氣胸、失代償性心力衰竭(各1例)和感染(2例)。Abeykoon等[11]回顧性分析了44例DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的療效和安全性,患者既往中位治療數(shù)為3線,5例患者曾接受了4線或以上治療。22例接受DARA單藥治療,22例接受DARA聯(lián)合治療。患者總體血液學(xué)反應(yīng)率為83%,其中CR 17%、VGPR 63%;心臟反應(yīng)和腎臟反應(yīng)分別為44%和27%;總體治療耐受性良好,最常見(jiàn)不良事件是疲勞(24%)和輸液反應(yīng)(22%)。西班牙一組多中心研究報(bào)道了DARA治療38例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性,結(jié)果顯示，72%的患者獲得了血液學(xué)反應(yīng),其中65%為VGPR或以上療效,28%獲得CR,首次獲得血液學(xué)反應(yīng)的中位時(shí)間僅為2周;DARA作為2線治療比更后線的治療緩解率更高(分別為92%和61%),心臟和腎臟的緩解率分別為37%和59%;12月時(shí)的總體生存率(OS)為59%,無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)為52%[12]。

從早期小樣本的研究可見(jiàn),DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性具有血液緩解率高,反應(yīng)時(shí)間短等特點(diǎn)。近兩年,臨床使用DARA的AL型淀粉樣變性患者逐步增加,隨訪的時(shí)間也越來(lái)越長(zhǎng),研究者開(kāi)始探討一些與預(yù)后相關(guān)的因素。Kimmich等[13]的一項(xiàng)多中心回顧性研究納入了168例接受DARA治療的復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,其中106例為DARA+地塞米松(DD)方案,62例為DARA+硼替佐米+地塞米松(DVD)方案,DD組3月時(shí)血液學(xué)緩解率為64%,其中VGPR 48%,血液學(xué)無(wú)事件生存時(shí)間(hemEFS)為11.8月,中位OS為25.6月;DVD組3月時(shí)血液學(xué)緩解率為66%,其中VGPR 55%,hemEFS為19.6個(gè)月,中位OS未達(dá)到;DD組和DVD組6個(gè)月心臟反應(yīng)率分別為22%和26%。治療的主要不良反應(yīng)為感染(3/4級(jí):DD 16%,DVD 18%)。兩種方案均未改善N端-前腦鈉肽(NT-proBNP)>8 500 ng/L患者預(yù)后。多變量分析提示血清差異游離輕鏈(dFLC)>180 mg/L是最強(qiáng)的預(yù)后不良因素。此外,尿白蛋白/肌酐比值(ACR)> 220 mg/mmol是所有患者h(yuǎn)emEFS不佳的危險(xiǎn)因素。Chung等[14]分析了72例DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的器官反應(yīng)和生存結(jié)局,所有患者均接受DD方案治療,中位隨訪27月,2年的OS為86.9%,2年到下次治療(或死亡)的生存時(shí)間(time-to-next treatment or death,TTNT)為62%;52例可評(píng)估的患者中40例(77%)取得了血液學(xué)反應(yīng),其中60%的患者達(dá)到了VGPR或以上療效,中位血液學(xué)反應(yīng)時(shí)間為1月?？稍u(píng)估患者中有55%獲得心臟反應(yīng),中位反應(yīng)時(shí)間為3.2個(gè)月;腎臟反應(yīng)為52%,中位反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月;心臟反應(yīng)與OS提高相關(guān),而腎臟反應(yīng)與否OS之間無(wú)明顯差異。

除了回顧性研究,幾項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果同樣證實(shí)了DARA在復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性中的療效及安全性。Sanchorawala等[15]報(bào)道了DARA治療復(fù)發(fā)AL型淀粉樣變性患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,該研究納入了22例患者,其中68%曾接受自體干細(xì)胞移植(ASCT),73%曾接受蛋白酶體抑制劑,中位治療數(shù)為2線。最常見(jiàn)≥3級(jí)不良事件包括呼吸道感染(18%)和房顫(18%);86%的患者取得血液學(xué)CR或VGPR,首次和最佳血液學(xué)反應(yīng)中位時(shí)間分別為4周和3月,腎臟受累患者中10例(67%)取得腎臟反應(yīng),心臟受累患者中7例(50%)獲得心臟反應(yīng)。另一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)Roussel等[16]的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn),共納入15個(gè)中心的40例復(fù)發(fā)AL型淀粉樣變性患者,給予6個(gè)療程的DARA治療;患者既往中位治療線數(shù)為3線(范圍1～5);到試驗(yàn)結(jié)束共接受6個(gè)療程治療的33例患者中,22例患者有血液學(xué)反應(yīng),其中19例(47.5%)達(dá)到VGPR或以上療效,血液學(xué)反應(yīng)中位時(shí)間為1周,4次治療血液學(xué)無(wú)反應(yīng)的患者后續(xù)獲得反應(yīng)的可能性較小;8例患者取得腎臟反應(yīng),7例患者取得心臟反應(yīng),DARA的耐受性良好,沒(méi)有意外的不良事件;中位隨訪26月后,中位PFS為24.8月,兩年OS為74%。

表1總結(jié)了11項(xiàng)研究,DARA治療近600例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者的研究結(jié)果,其血液學(xué)反應(yīng)55%～100%,心臟反應(yīng)24%～88%和腎臟反應(yīng)0～80%。

表1 DARA治療復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性研究匯總

初治AL型淀粉樣變性

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(ANDROMEDA研究)觀察了DARA治療初治AL型淀粉樣變性的結(jié)果,該項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的前瞻性Ⅲ期臨床研究,旨在評(píng)估DARA皮下注射劑型聯(lián)合環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)方案(D-CyBorD)在新診斷AL型淀粉樣變性患者中的安全性及療效。該研究主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括確診輕鏈淀粉樣變性,主要器官受累≥1個(gè)、沒(méi)有接受過(guò)抗?jié){細(xì)胞治療、心功能分期Ⅰ-Ⅲa、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥20 ml/(min·1.73 m2)。試驗(yàn)組用藥方案為每28天一個(gè)周期,DARA固定劑量1 800 mg皮下注射,第1～2周期每周一次,3～6周期每?jī)芍芤淮?6周期后每4周一次,直至疾病進(jìn)展或連續(xù)使用24個(gè)月,CyBorD每周一次,連續(xù)使用6周期,對(duì)照組使用6周期的CyBorD方案[22]。

2020年歐洲血液病年會(huì)上首次報(bào)道了ANDROMEDA研究的主要結(jié)果,共納入388例患者,患者隨機(jī)接受D-CyBorD(n=195)或CyBorD方案(n=193),71%的患者心臟受累,59%的患者腎臟受累;在主要終點(diǎn)方面,D-CyBorD方案較CyBorD方案顯著提高患者血液學(xué)CR率(53%vs18%,P<0.0001)、血液學(xué)總緩解率(92%vs77%)和達(dá)到VGPR或以上療效比率(79%vs49%);與CyBorD組相比,D-CyBorD組6月的心臟緩解率(42%vs22%,P=0.002 9)和腎臟緩解率(54%vs27%,P<0.000 1)均顯著升高;中位隨訪11.4月,D-CyBorD組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%,hemEFS顯著延長(zhǎng);最常見(jiàn)(>5%)的3/4級(jí)不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少癥、肺炎、腹瀉、心力衰竭、中性粒細(xì)胞減少癥、暈厥和周圍水腫,但兩組間均無(wú)明顯差異;D-CyBorD組14例(7%)患者發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng),均為1～2級(jí),且大多數(shù)發(fā)生在第1次輸注期間;該研究表明在CyBorD中加入DARA,未增加不良反應(yīng),卻可以實(shí)現(xiàn)初治AL型淀粉樣變性患者更深、更快速的血液學(xué)緩解,并顯著提高器官反應(yīng)率和PFS[23]。后續(xù)在2020年的美國(guó)血液病年會(huì)上,ANDROMEDA研究又更新了多項(xiàng)研究結(jié)果,主要的研究結(jié)論有血液學(xué)緩解深度與患者PFS延長(zhǎng)明顯相關(guān)[24];D-CyBorD組在6周期治療后生活質(zhì)量明顯改善[25];在不同心臟分期的亞組分析中,D-CyBorD組在血液學(xué)反應(yīng)、器官反應(yīng)及PFS上均具有明顯優(yōu)勢(shì)[26];亞洲人群的亞組分析也顯示與全球多中心數(shù)據(jù)類似的結(jié)果[27]。基于ANDROMEDA研究的結(jié)果,2021年1月,美國(guó)FDA已批準(zhǔn)DARA聯(lián)合CyBorD治療新診斷的AL型淀粉樣變性患者,DARA皮下劑型治療該適應(yīng)證的申請(qǐng)目前也在我國(guó)接受上市審查。除上述研究外,目前還有一些DARA治療AL型淀粉樣變性的注冊(cè)臨床研究正在進(jìn)行(表2)[28]。

表2 DARA治療系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性的在研臨床試驗(yàn)匯總[28]

其他腎臟疾病

除AL型淀粉樣變性之外,目前也有學(xué)者嘗試使用DARA治療其他腎臟疾病,主要是累及腎臟的單克隆免疫球蛋白病(MGRS)和系統(tǒng)性自身免疫性疾病。Kastritis等[29]報(bào)道了25例MGRS患者接受DARA治療的臨床結(jié)局,其中輕鏈沉積病20例、重鏈沉積病2例、C3腎病2例、伴單克隆免疫球蛋白沉積的膜增生性腎小球腎炎(PGNMID)1例,12例為初治患者;中位隨訪14個(gè)月,DARA治療后的總體血液學(xué)反應(yīng)率為74%,其中CR和VGPR均為22%,PR為30%,初治患者血液學(xué)反應(yīng)率更高(83%vs69%),DARA聯(lián)合硼替佐米治療的療效也更好(91%vs64%);6個(gè)月時(shí)55%(12/22)的患者取得了腎臟反應(yīng),研究表明DARA治療MGRS具有較好的療效,為此類患者提供了新的治療選擇。Ostendorf等[30]首次報(bào)道了2例接受DARA治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者,患者均為接受多線免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者,1例主要表現(xiàn)為狼瘡性腎炎和心包炎,另1例表現(xiàn)為免疫性血小板減少癥和皮膚血管炎,患者接受DARA治療4劑后,序貫貝利木單抗維持治療,治療后2例患者均達(dá)到了臨床緩解,免疫學(xué)指標(biāo)也基本恢復(fù)正常,進(jìn)一步研究表明DARA主要通過(guò)耗竭長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞、降低I型干擾素活性以及下調(diào)慢性炎癥相關(guān)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄發(fā)揮治療作用,該研究也為復(fù)發(fā)難治性SLE患者的治療提供了新的方向。

小結(jié)：目前的研究結(jié)果表明,以DARA為代表的抗CD38單克隆抗體在初治或復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者中均可達(dá)到快速、深度的血液學(xué)緩解,從而改善器官功能狀態(tài),延長(zhǎng)患者生存,且耐受性良好,為AL型淀粉樣變性提供了新的治療選擇。綜合目前的研究結(jié)果,以下患者可考慮選擇含抗CD38單克隆抗體的方案:具有高危遺傳學(xué)異?；蚋吣[瘤負(fù)荷的初治患者;首次復(fù)發(fā)或?qū)Φ鞍酌阁w抑制劑耐藥的患者;嚴(yán)重心臟受累的初治或復(fù)發(fā)難治患者。目前DARA治療AL型淀粉樣變性已有一些結(jié)果,但在治療個(gè)體化及長(zhǎng)期療效等方面仍需更多的臨床數(shù)據(jù)。此外,抗CD38單克隆抗體在其他MGRS疾病及自身免疫性腎臟疾病中也有良好的應(yīng)用前景,但仍需進(jìn)一步的臨床研究。