低劑量雌激素對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征女性患者性激素水平、骨代謝、骨密度、子宮內(nèi)膜厚度的影響

王 偉,尹彩君,韓自儒,柏 婷

圍絕經(jīng)期綜合征是45～55 歲中年女性常見困擾疾病之一。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，其逐漸表現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，體內(nèi)性激素主要是雌激素水平因卵巢功能衰退而突然降低，進(jìn)而導(dǎo)致的序貫或同時(shí)出現(xiàn)的一系列自主神經(jīng)功能紊亂的一種臨床綜合征。本研究探討小劑量雌激素對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征女性患者的性激素水平、骨代謝指標(biāo)及骨密度、子宮內(nèi)膜厚度的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2019年1月-2020年1月就診的 92例圍絕經(jīng)期綜合征女性患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。觀察組患者平均年齡為(52.26±1.52)歲，平均絕經(jīng)時(shí)間為(13.17±3.96)個(gè)月；對(duì)照組平均年齡為(52.31±1.69)歲，平均絕經(jīng)時(shí)間為(13.21±3.89)個(gè)月。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②年齡45～55歲；③有月經(jīng)量減少、月經(jīng)周期延長、行經(jīng)天數(shù)增加或減少等月經(jīng)紊亂情況；④告知治療可能無效甚至加重病情，以及可能出現(xiàn)的不常見的雌激素不良反應(yīng)，患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并有其他慢性貧血、糖尿病、高血壓、房顫等有血栓傾向的疾病，乳腺疾病等急慢性系統(tǒng)疾病；②患者顧慮多，擔(dān)心雌激素副反應(yīng)，不能長期配合，不能按時(shí)隨訪包括電話隨訪，未按照研究?jī)?nèi)容進(jìn)行治療；③易過敏；④肝腎功能損害；⑤既往有子宮和或卵巢切除術(shù)病史；⑥子宮內(nèi)膜病變者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組：予以口服醋酸甲羥孕酮片(禮來醫(yī)藥有限公司北京分公司)治療，4 mg/d,每天1次，頓服。

1.4.2 觀察組：以口服醋酸甲羥孕酮片(禮來醫(yī)藥有限公司北京分公司)治療，4 mg/d,每天1次，頓服。同時(shí)口服戊酸雌二醇片(賽諾菲醫(yī)藥保健有限公司北京分公司)治療，每天1次，每次1片。2組患者均治療3個(gè)月。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)結(jié)束后采取Kupperman評(píng)分進(jìn)行評(píng)分[2]，評(píng)判項(xiàng)目包括燥熱、心悸、疲乏、抑郁、頭痛、潮熱、出汗等一系列多發(fā)的常見自主神經(jīng)功能紊亂癥狀。得分越高，癥狀越重；評(píng)分越低，癥狀越輕。②療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，即：完全緩解，總分降低≥80%；緩解，總分降低≥50%，但<80%；部分緩解，總分降低≥20%但<50%；無緩解，總分降低<20%?？傆行?(總數(shù)-無緩解數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo):患者在治療前后空腹(禁食水8～10 h)狀態(tài)下的靜脈血2～5 mL，運(yùn)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)體內(nèi)血清性激素(LH、E2、FSH )水平、骨代謝指標(biāo)(TP1NP、β-CTX、ALP)的變化，并且采用雙能X線吸收法對(duì)患者治療前后雙側(cè)股骨及腰椎L1～4的骨密度進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié)果

2.1 2組患者Kupperman評(píng)分及療效的比較:觀察組完全緩解33例(71.74%)，對(duì)照組為23例(50.00%)；觀察組緩解5例(10.90%)，對(duì)照組為4例(8.69%)；觀察組無緩解3例(6.50%)，對(duì)照組為13例(28.26%)。觀察組整體有效率為93.47%，對(duì)照組為71.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前觀察組 kupperman評(píng)分為(27.84±5.57)分，治療后為(10.22±2.34)分，治療后低于治療前(P<0.05)；對(duì)照組治療前為(27.90±5.51)分，治療后為(15.27±3.25)分，治療后低于治療前(P<0.05)，且觀察組患者治療后評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后激素水平的比較:治療后觀察組E2水平比對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組 LH、FSH 水平比對(duì)照組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者體內(nèi)激素水平的比較

2.3 2組患者骨代謝指標(biāo)變化的比較:治療后觀察組患者的TP1NP、ALP水平比對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后β-CTX 水平比對(duì)照組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后TPINP、CTX、ALP水平的比較

2.4 2組患者骨密度變化的比較:治療后觀察組骨密度水平比對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者骨治療前后密度水平的比較

2.5 2組患者子宮內(nèi)膜厚度變化的比較:觀察組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度的比較

3 討論

主流觀點(diǎn)認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征主要是女性卵巢功能衰退所致，因其分泌雌激素能力減退，引起性激素降低，通過負(fù)反饋的內(nèi)分泌機(jī)制逐步導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂[3]，并最終引起一系列的臨床癥狀和體征?？梢妵^經(jīng)期綜合征對(duì)絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量、心理健康等都具有嚴(yán)重的影響。國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的研究主要集中在癥狀的應(yīng)對(duì)策略上。

目前針對(duì)圍絕經(jīng)期的治療，主要有傳統(tǒng)中醫(yī)藥、保守即無為而治、西藥即雌激素治療等。近年來，補(bǔ)充性激素被用于治療圍絕經(jīng)期綜合征，在一定程度上也被認(rèn)為是對(duì)“病因”采取治療。醋酸甲羥孕酮特征是不具備雌激素活性，并且具有與天然孕激素相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)；孕酮能夠“以假亂真”，在體內(nèi)充當(dāng)性腺軸靶器官分泌激素的作用，通過負(fù)反饋機(jī)制抑制垂體促性腺激素的分泌，抑制卵泡的發(fā)育，并促進(jìn)宮頸黏膜的變化。 戊酸雌二醇是雌激素衍生物，其結(jié)構(gòu)與人體相同，小劑量補(bǔ)充后可以使體內(nèi)的雌激素含量增高。 與醋酸甲羥孕酮結(jié)合使用，可以形成一個(gè)人工循環(huán)，并維持血液中的人體雌激素水平，緩解焦慮、抑郁、睡眠障礙和情緒不穩(wěn)等臨床癥狀，已被普遍認(rèn)為可改善癥狀[4]。性激素與骨代謝之間存在偶聯(lián)，這就是性激素水平低下容易引發(fā)骨質(zhì)疏松癥，其原因是女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期，雌激素水平顯著下降，這將降低人體的成骨能力并相對(duì)增加破骨細(xì)胞活性，破壞偶聯(lián)機(jī)制的平衡。這種失衡將減少成骨細(xì)胞，同時(shí)促使骨吸收加速，打破了正常的骨吸收-形成平衡偶聯(lián)機(jī)制，使得骨量一步步減少，并最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。此外，由于雌激素、孕激素減少，繼發(fā)性增強(qiáng)了甲狀旁腺激素的敏感性，這會(huì)增加血鈣水平，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，并能增強(qiáng)骨吸收，從而使圍絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松癥進(jìn)一步惡化。

本研究觀察組患者整體有效率為94.01%，對(duì)照組為71.08%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2組患者Kupperman評(píng)分均明顯降低，觀察組比對(duì)照組下降更為突出(P<0.05)。研究結(jié)果提示，小劑量醋酸甲羥孕酮聯(lián)合小劑量戊酸雌二醇片比單用小劑量醋酸甲羥孕酮的效果更好，有利于患者病情的恢復(fù)。治療后，觀察組E2水平比對(duì)照組高(P<0.05)，觀察組LH和FSH水平比對(duì)照組低?？诜姿峒琢u孕酮聯(lián)合戊酸雌二醇片劑可以改善體內(nèi)的雌、孕激素水平，并能促進(jìn)正常的新陳代謝。觀察組骨代謝指標(biāo)顯示ALP、TP1NP升高，β-CTX下降，骨密度增加，與雌激素阻礙骨轉(zhuǎn)換速率、減緩破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，以及減少鈣對(duì)甲狀旁腺刺激的影響和減少骨吸收有關(guān)[5]。結(jié)果提示上述治療可有效抑制骨吸收，增加骨密度。理論上，子宮作為雌激素的靶器官，雌激素可使子宮內(nèi)膜增厚，進(jìn)而存在一定的內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，如內(nèi)膜癌等，有鑒于此，雌激素的使用在臨床上受到了很大影響。此研究未證實(shí)雌激素可增加子宮內(nèi)膜厚度，不排除其使用劑量小以及使用時(shí)間短的可能，也有可能這種小劑量本身不會(huì)促進(jìn)內(nèi)膜增生。