胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合沙格列汀對(duì)2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響

李秀蘭，李紅梅

血糖波動(dòng)與糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥及死亡率呈正相關(guān)性，與2型糖尿病(T2DM)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加呈獨(dú)立相關(guān)性[1]。胰島素強(qiáng)化治療(IIT)可以更好地模擬胰島素在體內(nèi)的生理分泌曲線，但其在治療過(guò)程中較高的低血糖發(fā)生率影響T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，并有可能促使患者血糖水平波動(dòng)更大，使患者胰島細(xì)胞進(jìn)一步惡化[2]。沙格列汀是高度選擇性的二肽基肽酶-4抑制劑之一，通過(guò)其雙向調(diào)節(jié)作用可以降低患者血糖波動(dòng)幅度[3]，以期預(yù)防或延緩遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。本研究旨在通過(guò)將兩種降糖方式聯(lián)合利用簡(jiǎn)便的自我血糖監(jiān)測(cè)探討其對(duì)T2DM患者血糖波動(dòng)的影響，同時(shí)觀察聯(lián)合治療方式的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2019年1月-2020年12月在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院收治的餐后血糖波動(dòng)幅度(PPGE)>2.2 mmol/L、病程>5年的T2DM患者200例為研究對(duì)象。根據(jù)就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組100例，觀察組100例，剔除12例(對(duì)照組失訪2例，中途退出3例；觀察組退出1例，資料不完整6例)。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者188例，對(duì)照組95例，男42例，女53例，年齡(58.66±9.27)歲，病程(13.69±6.10)年；觀察組93例，男35例，女58例，年齡(57.76±9.50)歲，病程(11.99±6.22)年。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)同意，患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。②年齡18～80歲，病程>5年。③未曾使用過(guò)二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑治療。④多種口服藥物聯(lián)合治療3個(gè)月以上且血糖仍明顯升高[(糖化血紅蛋白：HbA1C]>9%、PPGE>2.2 mmol/L且最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)>4.4 mmol/。治療前2組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有消化道疾病、禁食、糖尿病酮癥酸中毒、孕期婦女及未成年患者；②表現(xiàn)重度營(yíng)養(yǎng)不良、中度及重度貧血、創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染者；③其他特殊類型糖尿病及1型糖尿病患者；④肝腎臟功能損傷、心力衰竭者；⑤使用過(guò)影響代謝的藥物、DPP-4抑制劑的或SGLT-2受體抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑者；⑥治療過(guò)程中隨訪失聯(lián)、因各種原因放棄或退出治療者。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集：以問診的方式掌握患者的基本情況，包括患者出生年月、性別、患病時(shí)間、最近使用藥物情況、有無(wú)糖尿病家族病史等。測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)[BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)]。

1.2.2 檢測(cè)方法：①HbA1C采用Bio-Rad 糖化血紅蛋白試劑盒，使用伯樂VARIANT II測(cè)定儀監(jiān)測(cè)；②隨機(jī)血糖使用西門子BM2400型開放式全自動(dòng)生化分析儀，采用科華生物工程葡萄糖試劑盒(己糖激酶法)檢測(cè)；③指尖血糖采用雅培血糖儀(葡萄糖脫氫酶法)進(jìn)行檢測(cè)；④胰島素及C肽[空腹血清C肽(FCP)；餐后2 hC肽(2 hCP)]采用ADVIA CentaurR XP型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.2.3 計(jì)算方法

1.2.3.1 血糖波動(dòng)指標(biāo)：①PPGE等于2 hPG與其相對(duì)應(yīng)FPG差值絕對(duì)值的平均值。②LAGE為日內(nèi)最大和最小血糖值之差。③SDBG為1 d內(nèi)多點(diǎn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差，等于血糖值減去血糖平均數(shù)的和除以總血糖數(shù)減一，再開方。

1.2.3.2 胰島β細(xì)胞功能指數(shù)：H0MA-β=(20×Fins)/(FPG-3.5))；胰島素抵抗指數(shù)：H0MA-IR=(FPG×Fins)/22.5；Fins(空腹胰島素：mU/mL)，F(xiàn)PG(空腹血糖：mmoL/L)。

1.2.4 評(píng)估方法：低血糖，血糖≤3.9 mmoL/L，伴隨或者不伴有心慌、出汗、手抖等癥狀，但服糖后患者癥狀迅速緩解。低血糖程度定義:出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀，患者可自行處理者為輕度；出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀和神經(jīng)性低血糖癥狀，患者可自行處理者為中度；血糖濃度<2.8 mmol/L，可能出現(xiàn)意識(shí)喪失，需要他人協(xié)助治療等為重度[5]。

1.2.5 治療方法:在常規(guī)飲食、運(yùn)動(dòng)及健康教育基礎(chǔ)上，所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者均暫停原口服藥物治療方案，對(duì)照組予以基礎(chǔ)—餐時(shí)胰島素注射方案，即3餐前皮下注射賴脯胰島素注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100005)及睡前皮下注射甘精胰島素(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140052)，根據(jù)指南設(shè)定初始劑量及調(diào)整劑量。沙格列汀(國(guó)藥準(zhǔn)字：J20160069)，5 mg口服，每日1次。

1.2.6 血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)方法：血糖波動(dòng)指高峰血糖水平和低谷血糖水平之間變化的一種不穩(wěn)定狀態(tài)，包括長(zhǎng)期血糖波動(dòng)(即HbA1C變異性)和短期血糖波動(dòng)(日內(nèi)血糖波動(dòng))。本研究血糖監(jiān)測(cè)方法采用自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)“7點(diǎn)”血糖，即3餐前、后及睡前血糖[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后各觀察指標(biāo)比較:2組患者治療后FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbAlc、FCP、2 hCP、H0MA-β、H0MA-IR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)PG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbAlC、H0MA-IR較對(duì)照組降低，F(xiàn)CP、2 hCP、H0MA-β高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療后各觀察指標(biāo)比較

2.2 2組患者安全性比較:對(duì)照組低血糖發(fā)生12例(12.63%)，觀察組發(fā)生10例(10.75%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外，治療期間2組患者均無(wú)嚴(yán)重心血管事件發(fā)生。

3 討論

血糖控制不僅要考慮數(shù)量同時(shí)還要考慮質(zhì)量，F(xiàn)PG、2 hPG及HbA1C是通過(guò)數(shù)量來(lái)評(píng)估血糖是否達(dá)標(biāo)。血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)血糖控制質(zhì)量，是評(píng)估血糖控制的4個(gè)維度之一，控制血糖水平幅度在一定范圍內(nèi)，可以減緩短期血糖波動(dòng)[6]。我國(guó)作為2型糖尿病患病人數(shù)較多的國(guó)家之一，其血糖波動(dòng)的控制及并發(fā)癥的診斷和治療占用了大量的醫(yī)療資源，對(duì)國(guó)家經(jīng)濟(jì)也造成了一定的影響。

在口服傳統(tǒng)降糖藥物、健康教育及運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)上，建議使用胰島素治療來(lái)控制住院患者的血糖水平[7]。IIT降糖過(guò)程中低血糖發(fā)生率較高，隨著時(shí)間推移可能導(dǎo)致T2DM患者慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，并促使血糖水平波動(dòng)，長(zhǎng)此以往有可能促使胰島細(xì)胞功能進(jìn)展。沙格列汀作為DPP-4抑制劑之一，在促使胰島β細(xì)胞增加胰島素分泌的同時(shí)，控制胰島α細(xì)胞降低胰高血糖素敏感性即減少胰高血糖素的分泌，使血糖呈現(xiàn)一種平穩(wěn)狀態(tài)，而且還增加胰島β細(xì)胞增殖，在一定程度上能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[8]。

胰島素強(qiáng)化治療通過(guò)降低胰高血糖素血癥和胰島素抵抗，進(jìn)而降低血糖波動(dòng)范圍[9]。研究表明，沙格列汀可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，從而使胰島細(xì)胞功能得到改善[10]。本研究將2組患者治療后各觀察指標(biāo)進(jìn)行比較，探討2種治療方式對(duì)患者血糖尤其短期血糖波動(dòng)幅度及胰島細(xì)胞功能的影響，結(jié)果顯示治療后FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbA1C、FCP、2 hCP、H0MA-β、H0MA-IR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbA1C、H0MA-IR較對(duì)照組呈降低趨勢(shì)，F(xiàn)CP、2 hCP及H0MA-IR較對(duì)照組升高；FPG是2 hPG升高的基礎(chǔ)，且FPG、2 hPG共同作用于PPGE、LAGE、SDBG、HbA1C，觀察組在降低血糖時(shí)一定程度降低了血糖波動(dòng)水平，同時(shí)增加了胰島素分泌，在一定程度上減緩了胰島素抵抗、改善了胰島細(xì)胞功能。

研究表明沙格列汀治療可有效控制患者低血糖發(fā)生率[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者低血糖差異無(wú)顯著性(P>0.05)；雖然聯(lián)合治療后沒有減少低血糖發(fā)生，從另一個(gè)角度，觀察組也沒有增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為對(duì)低血糖呈中性，在一定程度上保證了治療的安全性。

通過(guò)對(duì)2組患者2型糖尿病患者觀察指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合沙格列汀不僅可以降低患者血糖及長(zhǎng)期血糖波動(dòng)水平，也能減少短期血糖波動(dòng)水平，同時(shí)可以保護(hù)胰島β細(xì)胞，且對(duì)低血糖呈中性。所以對(duì)于長(zhǎng)病程、血糖波動(dòng)大的T2DM患者，胰島素強(qiáng)化聯(lián)合沙格列汀降糖治療是一種更加有吸引力的選擇。