絕經(jīng)后2型糖尿病患者正常血尿酸水平與骨密度及骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

虎 靜，丁 超，李紅梅

骨質(zhì)疏松癥是一種最常見(jiàn)的慢性骨骼疾病之一，其特征是骨量減少、骨質(zhì)量降低、骨微觀結(jié)構(gòu)退化，繼而出現(xiàn)骨脆性增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2～3倍[2]，防治糖尿病骨質(zhì)疏松癥很有意義。大量研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇和低循環(huán)抗氧化物濃度是骨質(zhì)疏松癥及2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中共同的病理基礎(chǔ)[3]。而血尿酸(UA)是一種天然的抗氧化劑，可有效清除氧自由基、超氧化物，阻止強(qiáng)氧化劑過(guò)氧化物的生成，有效改善氧化應(yīng)激反應(yīng)[4]。因此，血清UA的濃度可能與糖尿病骨質(zhì)疏松癥有一定的關(guān)聯(lián)。本研究就正常尿酸水平者絕經(jīng)后2型糖尿病患者按照其血尿酸水平高低進(jìn)行分組，比較2組患者間骨密度及骨代謝指標(biāo)的差異，探討UA與骨代謝及骨密度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2018年1月-2019年1月寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院住院治療的絕經(jīng)后UA正常的2型糖尿病患者115例，年齡(61.32±9.98)歲，病程(6.17±5.23)年。分組標(biāo)準(zhǔn)：受試者UA水平均值為327.43 μmol/L，以均值為界限分為2組，分別為正常偏高尿酸水平組61例，年齡(61.52±9.64)歲，病程(5.42±4.68)年；正常偏低尿酸水平組54例，年齡(62.49±10.43)歲，病程(6.71±5.56)年。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，我院UA正常值為210～420 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病，合并糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲狀態(tài)，合并甲狀腺、甲狀旁腺、性腺、垂體、下丘腦等其他內(nèi)分泌腺體疾??；合并感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激情況；合并嚴(yán)重肝腎疾病、嚴(yán)重心腦血管疾?。缓喜盒阅[瘤、骨折、風(fēng)濕及自身免疫系統(tǒng)疾??；近6個(gè)月使用鈣劑、維生素D制劑、雙磷酸鹽、降鈣素、袢利尿劑或噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素、噻唑烷二酮類、免疫抑制劑、甲狀腺激素、雌激素、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿司匹林等藥物；精神異常、無(wú)法正常溝通的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基礎(chǔ)資料收集：收集患者年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程等資料，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)：禁食8 h后，于次日清晨抽取肘靜脈血，采用高效液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1C)；采用OLYMPUS全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血UA、血肌酐(SCr)、血同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、血鈣(Ca)、血磷(P)等指標(biāo)。

1.2.3 骨代謝指標(biāo)檢測(cè)：采用美國(guó)Thermo公司全自動(dòng)酶標(biāo)免疫分析儀檢測(cè)患者血清骨代謝指標(biāo)，包含25羥維生素D[25(OH)D]、骨鈣素(OC)、甲狀旁腺激素(PTH)、β膠原特殊序列(β-CTX)、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TP1NP)。

1.2.4 骨密度(BMD)測(cè)定：采用美國(guó)HOLOGIC公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x，測(cè)定所有受試者的腰椎L1～4BMD。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本數(shù)據(jù)比較：結(jié)果顯示，正常偏低尿酸組的糖尿病病程、PPG、Hcy、β-CTX、TC更高，25(OH)D、BMD更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者FPG、BMI、HbA1C、SCr、CRP、TP1NP、OC、PTH、Ca、P、TG、LDL、HDL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者生化指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)、骨密度水平比較

2.2 UA及年齡、體重指數(shù)、糖尿病病程、HbA1C、FPG、PPG、Ca、P等與骨密度及骨代謝指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析：BMD與年齡、糖尿病病程、FPG、PPG、HbA1C呈負(fù)相關(guān)性，與BMI、UA呈正相關(guān)性(P<0.05)；TP1NP與年齡、糖尿病病程、PPG、HbA1C呈正相關(guān)性，與UA呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；OC與UA呈正相關(guān)性(P<0.05)；25(OH)D與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；PTH與UA呈正相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 UA與BMD、TP1NP的多元線性回歸分析：UA與BMD的多元線性回歸分析中，模型1為未控制模型，UA與L1～4BMD呈正相關(guān)性(P<0.05)；模型2為進(jìn)一步調(diào)整年齡、糖尿病病程、BMI的影響，UA與L1～4BMD呈正相關(guān)性(P<0.05)；模型3為進(jìn)一步控制FPG、PPG、HbA1C、FPG、Hcy、TC的影響(P<0.05)，提示UA與BMD呈正相關(guān)性；UA與TP1NP的多元線性回歸分析中，模型1為未控制模型，UA與TP1NP呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；模型2為進(jìn)一步調(diào)整年齡、糖尿病病程的影響，UA與TP1NP呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；模型3為進(jìn)一步控制PPG、HbAlc的影響(P<0.05)，提示UA與TP1NP呈負(fù)相關(guān)性，見(jiàn)表3。

表3 UA與BMD、TP1NP的多元線性回歸分析

3 討論

我國(guó)老年人骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)36%,已躍居慢性病第三位[5]。越來(lái)越多的研究顯示UA可能與糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6]。既往有對(duì)UA與BMD及骨代謝指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行研究，但就正常血UA水平的高低對(duì)骨密度及骨代謝指標(biāo)的影響研究較少，故本文選擇正常血UA水平絕經(jīng)后2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，分析UA與糖尿病骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系。

3.1 UA與骨密度的關(guān)系：高UA水平可減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。但也有研究顯示，UA水平與腰椎骨密度無(wú)相關(guān)性[8]。MEHTA等[9]就男性UA水平與髖骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)呈“U”型關(guān)系，當(dāng)UA水平在最高四分位數(shù)和參考值之間時(shí),髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。本研究人群均為正常UA水平，以血UA平均值為分界，分為正常偏高尿酸組與正常偏低尿酸組，發(fā)現(xiàn)正常偏高尿酸組其BMD與25羥維生素D的水平更高，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)尿酸與BMD呈正相關(guān)，與TP1NP呈負(fù)相關(guān)，提示正常偏高尿酸水平是骨密度的保護(hù)因素。

3.2 UA與骨代謝的關(guān)系：目前UA與骨代謝的關(guān)系尚無(wú)定論，相關(guān)研究較少。有研究顯示[10]，UA與25(OH)D、PTH、OC呈正相關(guān)性,與TP1NP、β-CTX無(wú)相關(guān)性。另有研究顯示[11]，UA與25(OH)D呈正相關(guān)性，與PTH、OC、TP1NP、β-CTX無(wú)相關(guān)性。而我們的研究顯示，正常水平的尿酸與TP1NP呈負(fù)相關(guān)性，與25(OH)D、PTH、OC、β-CTX無(wú)相關(guān)性，且在正常偏高血尿酸組中，其25(OH)D水平更高，推測(cè)正常范圍的血UA可能通過(guò)25(OH)D促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的增殖、分化及骨基質(zhì)形成[12]，并促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，增加骨質(zhì)礦化，同時(shí)可能通過(guò)下調(diào)TP1NP抑制骨吸收,從而起到改善骨密度的作用,具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 UA保護(hù)骨密度的可能機(jī)制：本研究受試者的UA檢測(cè)結(jié)果在正常范圍內(nèi)，結(jié)果提示正常偏高水平的UA有促進(jìn)骨形成的作用，究其可能的機(jī)制：①UA改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性、分化，骨形成作用加強(qiáng)[13]。②正常高濃度的UA增強(qiáng)腎臟1 -α羥化酶的活性，從而增加活性維生素D的生成[14]，使腸道對(duì)鈣的吸收及腎近曲小管對(duì)鈣的重吸收增加，抑制PTH合成和分泌，減少骨骼鈣質(zhì)動(dòng)員。③本研究顯示2組患者的糖化血紅蛋白為7.9%～8.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均未達(dá)標(biāo)，提示高血糖本身對(duì)骨質(zhì)疏松的影響不大，但高UA組的抗氧化作用更強(qiáng)，緩解胰島素抵抗，減輕或減緩糖尿病微血管病變。④UA可能通過(guò)Wnt信號(hào)通路[15]、促進(jìn)Cbfα1/Runx2 表達(dá)增加[16]，而使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。

綜上所述，正常范圍內(nèi)較高水平的UA可能發(fā)揮更大強(qiáng)度的抗氧化作用從而對(duì)骨骼具有保護(hù)作用，絕經(jīng)后2型糖尿病患者更應(yīng)將血UA水平維持在較高水平，從而減少骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但我們的研究樣本小，且未就腎臟損害程度進(jìn)行細(xì)化分層，未就不同降糖藥物對(duì)研究結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，未就發(fā)揮骨骼保護(hù)作用的血UA合適閾值進(jìn)行研究，未來(lái)仍需要更為細(xì)化、大型的研究來(lái)分析血UA與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。