慢性牙周炎與阿爾茨海默氏病關系的研究

馬青云

摘要：牙周炎是發(fā)生于牙周支持組織的慢性疾病，其不僅可導致牙齒松動脫落，影響口腔健康，還能引發(fā)多種疾病，給患者全身帶來不良影響。阿爾茨海默氏病是老年人常見病，體現(xiàn)在神經(jīng)功能的退行性變化，如認知功能障礙、記憶受損等。相較于牙周炎始動因子——菌斑，阿爾茨海默氏病的病因非常復雜，目前仍未完全明確，但有研究指出阿爾茨海默氏病的發(fā)生和慢性牙周炎有一定的聯(lián)系。本文試分析闡述阿爾茨海默氏病和慢性牙周炎之間的相關性。

關鍵詞：慢性牙周炎;阿爾茨海默氏病;相關性;研究進展

阿爾茨海默氏病是一種具有復雜發(fā)病機制的神經(jīng)病變，2018年世界衛(wèi)生組織頒布了阿爾茨海默氏病的年度報告，指出全球范圍內(nèi)每3 s便會新生一名阿爾茨海默氏病患者，目前各國既有的阿爾茨海默氏病患者已經(jīng)高達數(shù)千萬人[1]。近年來，阿爾茨海默氏病的發(fā)生被指出與慢性牙周病有關，阿爾茨海默氏病患者大多口腔健康狀況一般，患有慢性牙周炎，且慢性牙周炎可能經(jīng)由多種方式參與了阿爾茨海默氏病的發(fā)生、發(fā)展[2]。目前，臨床研究大多關于老年癡呆和慢性牙周炎之間的關系，而老年癡呆包括路易體癡呆、帕金森癥、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病等多種類型，單純關于阿爾茨海默氏病和慢性牙周病之間關系的研究則較少[3]。本文綜合既往的研究，嘗試探討單純阿爾茨海默氏病和慢性牙周病之間的相關性?，F(xiàn)報道如下：

1 阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病最初是由德國精神科醫(yī)生阿爾茨海默提出的，阿爾茨海默認為這種可以導致進行性記憶損害、引發(fā)全面認知功能減退的臨床病理綜合征可使患者處于癡呆狀態(tài)。美國阿爾茨海默氏病及相關疾病協(xié)會在20世紀80年代制定了首個明確的診斷標準，并得到了國際公認[4]。在2010年，阿爾茨海默氏病的概念得到擴充，不再僅僅是原本單純的大腦病理改變和嚴重癡呆，還將主觀認知減退、輕度認知損害、僅有病理改變卻無明顯癥狀等也納入到概念中來，這一擴展性行為使得阿爾茨海默氏病的早期防治時間提前了5～10年[5]。2011年，阿爾茨海默氏病協(xié)會對阿爾茨海默氏病診療指南進行了修訂，將阿爾茨海默氏病分為臨床前期、臨床期2個分期和Aβ沉積、神經(jīng)元變性、主觀認知減退、輕度認知損害、癡呆5個階段。其中，在Aβ沉積階段，患者僅發(fā)生Aβ沉積，神經(jīng)元尚沒有變性;在神經(jīng)元變性階段，患者發(fā)生Aβ沉積，其神經(jīng)纖維形成纏結(jié)，神經(jīng)元也發(fā)生變性，但沒有出現(xiàn)主觀癥狀;在主觀認知減退階段，患者不僅發(fā)生Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元變性，也出現(xiàn)了主觀認知減退，當此時患者尚未發(fā)生客觀認知損害;在客觀認知損害階段，患者發(fā)生了Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元變性、主觀認知減退、客觀認知損害，但社會功能及日常生活能力仍然可以保持正常，且總體認知功能也是正常的;在癡呆階段，患者發(fā)生了生物學改變，認知損害嚴重，無論是社會功能還是日常生活能力都嚴重降低，總體認知功能也全面受損[6]。

2 慢性牙周炎

諸如牙骨質(zhì)、牙槽骨、牙周膜、牙齦等均屬于牙周支持組織，若是因為感染性因素使牙周支持組織遭到破壞，便可稱之為慢性牙周炎。慢性牙周炎屬于慢性非特異性疾病，其始動因子是牙菌斑，而牙菌斑的形成主要是細菌及細菌釋放的毒性產(chǎn)物，在形成牙菌斑的過程中，致病菌會在局部引發(fā)炎癥，同時也會對機體的炎性介質(zhì)平衡造成破壞。換言之，慢性牙周炎不僅會引發(fā)局部疾病，還有可能引發(fā)全身性疾病，而阿爾茨海默氏病正是由慢性牙周炎引發(fā)的多種疾病之一。

通過Cox回歸分析可以發(fā)現(xiàn)，慢性牙周病患者發(fā)生阿爾茨海默氏病的風險要高于健康人群，且慢性牙周病可加重阿爾茨海默氏病患者的認知障礙程度[7]。實際上，阿爾茨海默氏病也與慢性牙周炎存在一定的聯(lián)系，即阿爾茨海默氏病可導致患者出現(xiàn)認知功能障礙，令其日常生活能力逐漸喪失，患者無法進行正常的口腔清理操作和慢性牙周病治療，口腔健康狀況不佳，促進牙菌斑的進一步形成，最終形成惡性循環(huán)。

3 慢性牙周炎和阿爾茨海默氏病發(fā)生、發(fā)展之間的關系

3.1 致病菌入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)

導致慢性牙周病發(fā)生的原因是牙菌斑，牙菌斑的形成源于致病菌釋放的毒性物質(zhì)，慢性牙周病患者的牙周組織遭到破壞，致病菌及其產(chǎn)物便有可能經(jīng)由牙周組織中的血管和神經(jīng)進入到腦組織中，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥。在致病菌及其產(chǎn)物的刺激下，患者機體免疫機制會被激活，引發(fā)免疫反應，釋放細胞因子。細胞因子會介導膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間的交互作用，使炎性因子和膠質(zhì)細胞互相激活，導致Aβ沉積，使神經(jīng)元變性。由于慢性牙周病的炎癥反應是持續(xù)的，故炎性因子的產(chǎn)生也是持續(xù)的，機體不斷產(chǎn)生大量的B細胞、T細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞，以上免疫反應將會不斷產(chǎn)生，膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的相互作用也會持續(xù)進行，Aβ沉積不斷發(fā)生，最終形成惡性循環(huán)，令患者病情不斷加重[8]。

導致慢性牙周病的致病菌有許多，其中的伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體等對人體組織有著較高的侵襲性，這些致病菌可以規(guī)避細胞外部防御系統(tǒng)，在機體組織中大量繁殖。隨著這些致病菌不斷的繁殖，患者機體將處于持續(xù)性的炎癥感染狀態(tài)，神經(jīng)元損傷便會不斷進行，最終引發(fā)認知功能障礙。

此外，單純皰疹病毒、巨細胞病毒也參與了阿爾茨海默氏病的發(fā)病，其與患者認知功能的降低有著密切聯(lián)系。單純皰疹病毒、巨細胞病毒均屬于嗜神經(jīng)病毒，二者可以侵襲中樞神經(jīng)組織，使大腦丟失神經(jīng)元[9]。目前，臨床已經(jīng)從阿爾茨海默氏病患者感染組織中提取出單純皰疹病毒、巨細胞病毒，且阿爾茨海默氏病患者的單純皰疹病毒載量較高，也可以證明單純皰疹病毒和阿爾茨海默氏病之間的聯(lián)系。

3.2 慢性牙周炎患者致炎性介質(zhì)跨膜遷移血腦屏障時引發(fā)神經(jīng)元損傷

慢性牙周炎患者血液中的炎性因子會因慢性炎癥刺激而不斷升高，炎性細胞產(chǎn)生的細胞因子屬于小分子蛋白，可以在納米程度上發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞生長、維持細胞存活、促進細胞分化的作用，起到炎癥作用。若是慢性牙周病患者未經(jīng)治療，所產(chǎn)生的細胞因子濃度較低，也有可能穿過血腦屏障，給小膠質(zhì)細胞帶來影響。

C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6等促炎性介質(zhì)可以作為阿爾茨海默氏癥和慢性牙周病之間的橋梁，原因是以上促炎性介質(zhì)能夠穿透血腦屏障，激活腦組織中的小膠質(zhì)細胞，導致Aβ磷酸化，使神經(jīng)元受損，導致認知功能降低。在這些促炎性介質(zhì)中，由單核細胞釋放出來的白介素-1、腫瘤壞死因子-α被證實可以增加阿爾茨海默氏癥的發(fā)生風險;阿爾茨海默氏癥患者的尸體解剖結(jié)果顯示，其老年斑塊中的神經(jīng)元蛋白和細胞外淀粉樣沉積中均可發(fā)現(xiàn)C反應蛋白。因此，可以得出結(jié)論，慢性牙周病致病菌可導致慢性炎癥，炎癥介質(zhì)可引發(fā)神經(jīng)病理學變化，導致阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展[10]。

3.3 牙周炎可提高阿爾茨海默氏相關神經(jīng)絲蛋白的陽性率及平均值

通過對115名、年齡50～70歲的中老年療養(yǎng)人群開展牙周檢查及尿液中阿爾茨海默氏相關神經(jīng)絲蛋白（AD7C-NTP） 檢測（AD7C-NTP參考值為0～1.5，AD7C-NTP >1.5為陽性） ，可以發(fā)現(xiàn)59例口腔檢查未見異常者（對照組） AD7C-NTP（陽性） 者4例，陽性率為6.8 %，AD7C-NTP平均值0.74;而56例伴有牙周炎者AD7C-NTP（陽性） 者6例，陽性率為10.7 %，AD7C-NTP平均值0.97。

通過對比兩組的陽性率和平均值可以發(fā)現(xiàn)，伴有牙周炎的患者均高于口腔檢查未見異常者?？梢娧乐苎椎拇嬖诳商岣逜D7C-NTP陽性率，進而推動老年性癡呆癥的病情。

4 慢性牙周炎和阿爾茨海默氏病治療之間的關系

4.1 慢性牙周病的治療

革蘭氏陰性厭氧菌是組成牙菌斑生物膜最重要的部分，這些致病菌可以刺激細胞壁，引發(fā)免疫反應與神經(jīng)炎癥，若能破壞牙菌斑生物膜的形成，便可以對致病菌引起的免疫反應與神經(jīng)炎癥實現(xiàn)有效控制，從而預防阿爾茨海默氏病，控制阿爾茨海默氏病的發(fā)展。治療慢性牙周病的方向主要有2個，其一是家庭護理，其二是定期進行牙周的基礎治療。此外，臨床可以將使用含氟牙膏、使用氯己定漱口水來作為機械治療的輔助手段，以此來遏制慢性牙周炎的繼續(xù)發(fā)展。通過以上措施，可以降低外周血中白介素-1、白介素-6等炎性因子水平，從而對阿爾茨海默氏病的病情控制產(chǎn)生積極影響[11]。

4.2 采取全身性或局部的抗炎治療

通過全身性或局部的抗炎治療，可以減少淀粉樣蛋白斑塊的載量，降低白介素-1等炎性介質(zhì)的水平，遏制淀粉樣蛋白斑塊的沉積，減輕神經(jīng)炎癥。當然，這種措施在阿爾茨海默氏病早期可以取得更加顯著的效果。通過全身性或局部的抗炎治療，可以提高黏膜的防御能力，避免致病菌穿過血腦屏障，侵襲腦組織[12]?，F(xiàn)階段，用于全身或局部治療慢性牙周病的藥物有：（1） 咪唑衍生物，主要包括甲硝唑和替硝唑;（2）四環(huán)素族藥物，主要包括米諾環(huán)素;（3） 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要包括螺旋霉素;（4） 非甾體抗炎藥，主要包括布洛芬、阿司匹林。

5 結(jié)束語

雖然慢性牙周病是否可以導致阿爾茨海默氏病目前仍無法完全明確，但許多研究都可以證實慢性牙周病可導致認知能力下降。針對目前仍無特效藥物可以治愈阿爾茨海默氏病的情況，人們可以嘗試通過治療慢性牙周病來實現(xiàn)對阿爾茨海默氏病的間接預防和病情控制。本文分析了慢性牙周病和阿爾茨海默氏病發(fā)病和治療之間的相關性，旨在指明通過治療慢性牙周病來防治阿爾茨海默氏病的方向，為阿爾茨海默氏病提供新的方向。

參考文獻

[1]邱澈，周薇，史文濤，等.牙周炎與阿爾茨海默病相關性的meta分析[J].上?？谇会t(yī)學，2020，29（6）：661-668.

[2]劉曉偉，趙幸福，程灶火.阿爾茨海默病概念變遷、患病率及診療進展[J].中國臨床心理學雜志，2021，29（6）：1251-1255+1265.

[3]王柳楊，任念念，馮源，等.慢性牙周炎和阿爾茨海默病關系的研究進展：微生物-腸-腦軸機制[J].口腔生物醫(yī)學，2021，12（1）：62-65.

[4]沈慧，宋忠臣.牙周炎與阿爾茨海默病雙向關系研究[J].口腔醫(yī)學，2020，40（9）：839-842.

[5]童鈺鑫，肖新莉，安瑩，等.慢性牙周炎對c57小鼠認知能力的影響[J].國際口腔醫(yī)學雜志，2020，47（5）：530-537.

[6]劉銘霄，吳麗紅，林炳鵬，等.慢性牙周炎與阿爾茨海默病相關聯(lián)的研究進展[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2020，41（11）：1388-1390.

[7]宋丹利，蔡宏斌，朱燕萍，等.微生物感染與阿爾茨海默病發(fā)病關系的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（30）：85-89.

[8]黃澈.老年阿爾茨海默病病情分級與氧化應激程度關系探討[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學，2019，28（9）：906-908.

[9]聶然，周延民.慢性牙周炎與阿爾茨海默病相關性的研究進展[J].口腔醫(yī)學研究，2019，35（5）：419-422.

[10]顧杏花，馬銘陽，于豐，等.慢性牙周炎與阿爾茨海默氏病關系的研究進展[J].牙體牙髓牙周病學雜志，2018，28（6）：364-368.

[11]江紅霞，林勇，費玉娥，等.血清銅、鐵、鋅與阿爾茨海默病性癡呆患者癡呆程度的關系探討[J].中華全科醫(yī)學，2017，15（5）：827-829+907.

[12]張靜，周薇，宋忠臣.慢性牙周炎與阿爾茨海默病相關性研究進展[J].口腔醫(yī)學，2017，37（4）：364-368.