177例胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理分析

李曉玲，周金釗，王 衡，黃 仲 (廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院.病理診斷與研究中心;.腫瘤中心，廣東湛江 5400）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的高度異質(zhì)性腫瘤,全身各處均可發(fā)生。胃腸道作為最大的神經(jīng)內(nèi)分泌器官，發(fā)生的胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI?NENs)最為常見，病變部位包括胃、十二指腸、空回腸、闌尾和結(jié)直腸。由于生物學(xué)特性復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣且不典型，長期以來認(rèn)識(shí)不足。隨著近年對(duì)該腫瘤越來越多的關(guān)注，我國NE?Ns 的檢出率逐年上升。本研究回顧性分析我院的177 例胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床及病理特點(diǎn)，以期為臨床診治提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2012 年5 月— 2020 年3 月我院診斷的GI?NENs 177 例患者，其中男92 例，女85 例，男、女比例1.08:1；年齡19～82 歲，平均(51.32±13.58)歲，各年齡段中以45～65歲患者比例最高，占56.2%。其中胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤26 例，男11 例，女15 例，年齡38～82歲，平均(56.36±10.68)歲；腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤151例，男81 例，女70 例，年齡19～78 歲，平均(50.45±13.87)歲。

1.2 方法

所有患者均由病理切片及免疫組化明確診斷為GI?NENs，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2019年第5版消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)及分類標(biāo)準(zhǔn)將所有病例分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）G1、G2、G3，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）大細(xì)胞型、小細(xì)胞型，混合性神經(jīng)內(nèi)分泌?非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(MINEC)?；仡櫡治瞿[瘤分布部位、病理分類分級(jí)及臨床表現(xiàn)、臨床診治情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病變部位與病理分類分級(jí)

胃底體及直腸以NET G1 為多見，賁門、胃竇及結(jié)腸則以NEC 為多見。病變部位最常見的是直腸，其次為胃，見表1。男女好發(fā)部位均為直腸，分別占66.3%(61/92)、67.1%(57/85)。NET 143 例，NEC 26例，MINEC8 例；NET 患者中男73 例，女70 例。NEC患者中男12 例，女14 例。MINEC 患者中男7 例，女1例。

表1 胃腸不同部位NENs的病理分級(jí)及分布情況 （例）

2.2 組織學(xué)形態(tài)與免疫組化

嗜鉻粒蛋白A（CgA）在前中腸（胃與小腸）中的表達(dá)率高于后腸（結(jié)直腸），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=52.913，P<0.01），突觸素（Syn）表達(dá)率為96.0%(166/173)，各部位間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.743，P>0.05），見表2。圖1(A?D)顯示組織學(xué)形態(tài)，(E?F)顯示CgA、Syn免疫組化陽性表達(dá)。

圖1 GI?NENs組織學(xué)形態(tài)及免疫組化表達(dá)

表2 胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CgA、Syn表達(dá)情況 (例)

2.3 臨床表現(xiàn)

患者的臨床表現(xiàn)主要為非特異性消化道癥狀，其中表現(xiàn)為腹部不適66 例，排便不暢37 例，納差5 例，其他69 例。所有患者均未出現(xiàn)明顯類癌綜合征表現(xiàn)。

2.4 診斷

消化內(nèi)鏡是檢出GI?NENs 的主要手段，內(nèi)鏡超聲檢查（EUS）、CT/MRI、B 超等是重要手段。本研究中患者接受消化內(nèi)鏡檢查147例、EUS檢查83例、CT/MRI檢查51例，檢出率分別為91.8%(135/147)、91.6%(76/83)、52.9%(27/51)。

2.5 治療

177 例患者中，接受外科手術(shù)治療62 例；接受內(nèi)鏡治療115 例，包括鉗除5 例、高頻電切7 例、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）24 例、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）79例。

3 討論

NENs在1907 年被首次正式報(bào)道，可發(fā)生于全身各個(gè)器官，其中最常見于胃腸道。大部分NENs 的生長是相對(duì)惰性的，但也有少部分發(fā)展迅速。該腫瘤具有高度異質(zhì)性，因原發(fā)部位不同、分化程度不同而有不同的生物學(xué)行為，臨床表現(xiàn)多樣而不典型，患者就診專科不定，對(duì)許多臨床醫(yī)生來說是相對(duì)少見而不甚了解的一種腫瘤。近年來NENs 得到越來越多病理醫(yī)生的關(guān)注，并隨著多學(xué)科合作診療的推進(jìn)，臨床醫(yī)生對(duì)它的認(rèn)識(shí)也逐漸深入，加之內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步及內(nèi)鏡篩查的普及，GI?NENs 檢出率呈現(xiàn)明顯上升的趨勢[1]。本組GI?NENs 患者中，男女比例為1.08∶1，性別無明顯差異；各年齡段中以45～65 歲患者比例最高（占56.2%），提示本病多見于中老年人。GI?NENs可發(fā)生于消化道任何部位，國外文獻(xiàn)報(bào)道病變部位主要在小腸、闌尾和直腸[2]。本組顯示病變部位以直腸最多見，其次為胃，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[3?7]，提示我國GI?NENs 好發(fā)于直腸和胃，同于亞洲報(bào)道[8]。

綜合部位與病理分類分級(jí)(依據(jù)2019 年WHO 胃腸胰肝膽神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))，本組177例GI?NENs 患者中，直腸與胃底體以NET G1 為多，而胃竇與賁門、結(jié)腸則以NEC 為多。神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)記物CgA 在前中腸（胃、小腸）中表達(dá)率高于后腸（結(jié)直腸），Syn 則敏感性好，表達(dá)率高，各部位間無明顯差異。所有病例均主要為非特異性臨床表現(xiàn)，提示GI?NENs 以非功能性為主，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。因其臨床表現(xiàn)非特異，極易漏診或誤診，需各科臨床醫(yī)師提高對(duì)此腫瘤的認(rèn)識(shí)，從而提高臨床檢出率。需要指出的是，由于該腫瘤具有高度異質(zhì)性，若病理取材不充分很可能導(dǎo)致腫瘤分類評(píng)級(jí)不足，本組的早年病例不可避免地存在取材欠充分、腫瘤評(píng)估可能欠全面的客觀事實(shí)。

臨床檢查方面，消化內(nèi)鏡是檢出GI?NENs 的主要手段。本組中接受內(nèi)鏡檢查147 例，檢出率為91.8%(135/147)，部分患者在接受內(nèi)鏡治療(如鉗除、電切等)或活檢后,經(jīng)病理確診為NENs。各影像學(xué)檢查在腫瘤早期診斷中的作用有限，但在進(jìn)展期腫瘤中評(píng)估分期、定位、與周圍組織關(guān)系、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生長抑素受體表達(dá)情況等方面具有重要作用[9]。本組中行EUS 檢查83 例、CT/MRI 檢查51 例，檢出率分別為91.6%、52.9%。其中13 例小腸病變中有9 例在術(shù)前未能得到準(zhǔn)確診斷，4 例闌尾病變患者因其他疾病手術(shù)切除后病理確診為NENs，這些病例由于解剖位置的關(guān)系，傳統(tǒng)影像學(xué)難以定性，但如能有條件做68Ga?SSA/18F?FDG PET/CT 聯(lián)合顯像則有很好的檢出與評(píng)估作用[10]。

臨床治療方面，目前NENs 首選治療為根治性手術(shù)方式，對(duì)于進(jìn)展期腫瘤已失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)的患者可選擇姑息性手術(shù)、放化療、生物治療、分子靶向治療等措施[11]。本組177 例GI?NENs 患者中，外科手術(shù)治療62 例；內(nèi)鏡治療115 例，包括ESD 79 例、EMR 24例、高頻電切7 例、鉗除5 例。本組病例中NET 患者多于NEC，內(nèi)鏡治療多于外科手術(shù)，尤其是直腸。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步與成熟，腫瘤早期可被檢出，內(nèi)鏡治療是安全有效的治療方式[12]。NENs 為惡性腫瘤，部分病例早期即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良，因此當(dāng)患者經(jīng)病理確診為NENs 時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步完善檢查，予以全面評(píng)估，整合診斷，綜合治療。此外，本組回顧性研究顯示直腸檢出的病例比胃明顯為多，除了人群好發(fā)部位差異，也應(yīng)意識(shí)到對(duì)胃NENs 的認(rèn)識(shí)可能還需更多的經(jīng)驗(yàn)積累，進(jìn)一步提高診斷敏感度，從而提高檢出率。

綜上，GI?NENs 因部位不同而分型分級(jí)有差異，生物學(xué)特性不一，臨床表現(xiàn)多樣且不典型，目前對(duì)此腫瘤的認(rèn)識(shí)尚淺，循證文獻(xiàn)資料較少，臨床診治經(jīng)驗(yàn)不足，易于誤診漏診。加強(qiáng)對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，掌握GI?NENs 的臨床病理特征及分布特點(diǎn)，對(duì)臨床診治具有重要意義。